不同劑量伊達比星聯合阿糖胞苷對60歲以下成人急性髓系白血病誘導療效的臨床研究

汪小鈺 劉丹 張旭晗 孫光宇 陳二玲 周紫微 薛磊 童娟 周莉 鄭昌成

蒽環類化療藥物聯合阿糖胞苷（3+7方案）是成人急性髓系白血?。ˋML）的標準誘導治療方案，特別是對于60歲以下的AML患者，首次誘導完全緩解率（CR）約為60%～80%，但是只有40%～45%的患者能夠獲得長期無病生存，多數患者仍然死于疾病的復發[1]。多中心前瞻隨機臨床研究表明在AML誘導治療期間增加蒽環類藥物的劑量有利于患者的生存獲益[2-3]。中國成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜毎籽。┰\療指南（2021年版）推薦60歲以下的AML患者使用伊達比星（IDA）12 mg?m-2?d-1×3 d或柔紅霉素（DNR）60～90 mg?m-2?d-1×3 d聯合阿糖胞苷（Ara-C）100～200 mg?m-2?d-1×7 d為標準方案（IA方案或者DA方案）[4]。然而在國內，不同的臨床中心使用IDA劑量波動范圍較大（8～12 mg?m-2?d-1），為進一步驗證與探討不同劑量IDA在AML誘導治療中的作用，探討高劑量伊達比星是否在國內AML中具有更好的緩解與生存獲益，本研究回顧分析了2015年6月～2019年12月在本中心初診成人AML（14～59歲）的臨床資料，比較了伊達比星8 mg/m2和10～12 mg/m2誘導治療的效果，為進一步提高AML的臨床療效提供參考。

材料與方法

1 病例來源 本文收集了中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）2015年6月～2019年12月初次診斷的AML患者進行回顧性研究。納入標準：（1）符合AML診斷標準；（2）初次確診治療者；（3）年齡在14歲或以上、59歲或以下；（4）臨床資料完善者。排除標準：（1）急性早幼粒細胞白血病患者；（2）復發型AML患者；（3）患有嚴重基礎疾病不能耐受化療者。診斷標準參照WHO 2016 造血和淋巴組織腫瘤分類標準[5]；預后分層源于2017年ELN關于成人AML診斷和治療的建議。本研究由安徽省立醫院研究倫理委員會根據赫爾辛基宣言進行審查和批準（2022-RE-128）。

2 治療方案 所有患者均使用IA（3+7）方案誘導治療，包括伊達比星8 mg?m-2?d-1×3 d+阿糖胞苷100 mg?m-2?d-1×7 d誘導方案（IDA 8 mg/m2組）和伊達比星10～12 mg?m-2?d-1×3d+阿糖胞苷100 mg?m-2?d-1×7 d（IDA 10～12 mg/m2組）誘導方案。高白細胞患者（白細胞≥50×109/L）首先予以阿糖胞苷、羥基脲或依托泊苷降白細胞處理。在誘導過程中，加入右丙亞胺預防蒽環類藥物引起的心臟毒性；所有患者均在誘導結束后第8天開始使用粒細胞集落刺激因子，直至中性粒細胞＞1.0×109/L。達到完全緩解之后，采用4個療程大劑量阿糖胞苷（2～3 g?m-2q12h×3 d）或者標準劑量化療序貫（IA，DA，HA等）進行鞏固治療，中高?；颊哂袟l件進一步行造血干細胞移植治療。

3 統計學分析 本研究的終點是完全緩解（CR）率、疾病累積復發率（CIR）、總生存（OS）、無事件生存（EFS）。所有患者的生存情況是從進入誘導治療到死于任何原因（OS）或出現復發、死于任何原因（EFS），并在最后一次隨訪時進行審查?；颊咦越邮苷T導治療的1個月內出現的死亡定義為早期死亡。CIR是所有達到CR的患者從緩解之日到復發之日的時間。使用卡方檢驗（分類變量）、Mann-Whitney U檢驗（連續變量）比較患者與疾病特征等的相關變量；考慮到競爭風險，使用累計事件函數法比較復發率；生存分析（OS和EFS）通過 Kaplan-Meier法計算。所有統計學分析均使用R統計軟件（R Foundation for Statistical Computing），P＜0.05 表示差異有統計學意義。

結 果

1 臨床特征 自2015年6月～2019年12月，共有265例初診AML患者入院，26名患者接受了其他的誘導方案被排除在外，239例患者接受IA（3+7）方案誘導治療：其中IDA 8 mg/m2組患者93例，IDA 10～12 mg/m2組患者146例。

IDA 8 mg/m2組患者中位年齡為47（17～59）歲，其中男性37例（39.8%），女性56例（60.2%）；IDA 10～12 mg/m2組中位年齡為41（14～59）歲，其中男性76例（52.1%），女性70例（47.9%）。根據2017年ELN預后分層，IDA 8 mg/m2組中預后良好組26例（28.0%）、預后中等組47例（50.5%）、預后不良組20例（21.5%）；IDA 10～12 mg/m2組預后良好組39例（26.7%），預后中等組75例（51.4%），預后不良組32例（21.9%）。IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有55例（59.1%）和84例（57.5%）患者在初診時白細胞計數＞10×109/L（P=0.893）。兩組患者診斷時的中位白細胞計數、血紅蛋白計數、血小板計數等具體臨床特征見表1。

表1 AML患者的臨床特征

2 分子生物學特征 IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組中，分別有11例患者（11.8%）和16例患者（11%）攜帶有CEBPA雙突變；4例患者（4.3%）和12例患者（8.2%）攜帶有FLT3-ITD突變；1例患者（1.1%）和4例患者（2.7%）攜帶有FLT3-ITD和NPM1聯合突變；10例患者（10.8%）和13例患者（8.9%）攜帶有NPM1突變（P=0.574）（表1）。

3 誘導緩解情況 在接受首次誘導治療后，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有61例（65.6%）和103例（70.6%）患者獲得形態CR（P=0.475），32例（34.4%）和43例（29.4%）未獲得形態緩解（NR），NR患者中分別有9例（9.7%）和5例（3.4%）出現早期死亡。獲得CR的患者采用流式細胞術進行微小殘留病灶（MRD）檢測，IDA 8 mg/m2組26例（42.6%）患者MRD轉陰，IDA 10～12 mg/m2組64例（62.1%）患者MRD轉陰（P=0.048）。IDA 8 mg/m2組共有20例患者進行了分子學檢查，其中，6例攜帶有AML1/ETO突變，6例攜帶有NPM1突變，4例攜帶CEBPA雙突變，3例攜帶CBFB/MYH11突變，1例攜帶FLT3突變，10例（50%）患者突變基因轉為陰性；IDA 10～12 mg/m2組共有31例患者進行了分子學檢查，其中，14例攜帶有AML1/ETO突變，5例攜帶FLT3突變，2例攜帶有NPM1突變，3例攜帶CEBPA雙突變，3例攜帶CBFB/MYH11突變，1例攜帶有BCR/ABL突變，1例攜帶FLT3和NPM1聯合突變，1例攜帶MLL/AF9突變，1例攜帶NRAS突變，9例（27.3%）患者突變基因轉為陰性（P=0.151）。

4 復發與長期生存 IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有31名（31/61，50.8%）和55名（55/103，53.4%）患者在隨訪過程中復發。IDA 8 mg/m2組3年CIR為45.1%（95%CI：34.1%～57.8%），IDA 10～12 mg/m2組為49.6%（95%CI：40.7%～59.3%）（P=0.469）。

IDA 8 mg/m2組中位隨訪時間19（0.43～73）個月，IDA10～12 mg/m2組26（0.2～79）個月（P=0.344）。在總體AML患者中，IDA 8 mg/m2組3年OS率為34.6%（95%CI：24.9%～44.4%），IDA 10～12 mg/m2組為46.6%（95%CI：38.2%～54.6%）（P=0.038）（圖1A）。預后良好組IDA 8 mg/m2組3年OS率為50.3%（95%CI：28.0%～68.9%），IDA 10～12 mg/m2組的為55.9%（95%CI：38.8%～69.9%）（P=0.901）（圖1B）。預后中等組IDA 8 mg/m2組3年OS率為31.5%（95%CI：18.9%～45.0%），IDA 10～12 mg/m2組的為43.7%（95%CI：32.3%～54.6%）（P=0.043）（圖1C）。預后不良組3年OS率IDA 8 mg/m2組為20.0%（95%CI：6.2%～39.3%），IDA 10～12 mg/m2組為42.6%（95%CI：25.0%～59.1%）（P=0.206）（圖1D）。

圖1 總體生存（OS）

總體AML患者中，3年EFS率IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別為32%（95%CI：22.7%～41.6%）和37%（95%CI：29.2%～44.8%）（P=0.319）（圖2A）。預后良好組IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組3年EFS率分別為53.6%（95%CI：32.9%～70.4%）和43.6%（95%CI：27.9%～58.3%）（P=0.424）（圖2B）。預后中等組IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組3年EFS率分別為25.4%（95%CI：14.0%～38.4%）和33.3%（95%CI：23.0%～44.0%）（P=0.107） （圖2C）。預后不良組IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組3年EFS率分別為20.0%（95%CI：6.2%～39.3%）和37.5%（95%CI：21.3%～53.7%）（P=0.393）（圖2D）。

圖2 無事件生存（EFS）

5 血液學與非血液學毒性 感染是誘導治療中最常見的不良事件，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組中所有患者均并發不同程度的肺部感染，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有23例（24.7%）和36例（24.7%）患者同時并發其他部位感染：IDA 8 mg/m2組中，并發皮膚軟組織感染（肛周感染、中耳炎、面部感染等）12例次，口腔感染4例次，腸道感染伴腹瀉4例次，膽囊炎、闌尾炎、泌尿系感染各1例次，敗血癥3例次；IDA 10～12 mg/m2組中，皮膚軟組織感染19例次，口腔感染3例次，腸道感染伴腹瀉3例次，口唇皰疹病毒感染2例次，闌尾炎、胸膜炎各1例次，敗血癥12例次（P=0.432）。IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組中因重癥感染合并多器官衰竭而死亡分別為5例和6例（P=0.763）。

幾乎所有的患者均發生了≥3級血液學毒性，在血液學恢復期間，IDA 8 mg/m2組中性粒細胞＜0.5×109/L的中位天數為15（0～78）天，IDA 10～12 mg/m2組14.5（0～47）天（P=0.766）；IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組血小板＜20×109/L中位天數分別為10（0～59）天和11（0～36）天（P=0.395）；IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組血小板輸注中位次數分別為3（0～25）次和4（0～24）次（P=0.625）。IDA 8 mg/m2組有8例（8.6%）患者發生了嚴重出血事件，其中4例顱內出血（3例死亡），3例眼底出血，1例生殖道出血；IDA 10～12 mg/m2組有12例（8.2%），其中3例顱內出血（2例死亡），3例眼底出血，2例泌尿系出血，4例消化道出血（1例死亡）（P=0.158）。

誘導治療中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有11例（11.8%）和19例（13.0%）患者發生了其他不良事件，IDA 8 mg/m2組中，發生心律失常4例次，胸腔積液4例次，心包積液2例次，皮疹2例次；IDA 10～12 mg/m2組中，心律失常8例次，胸腔積液3例次，心包積液3例次，腹腔積液1例次，皮疹3例次，繼發性糖尿病和高尿酸血癥各1例次（P=0.854）。

6 移植情況 IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有13例（14.0%）和44例（30.1%）（P=0.005）患者進行了移植；預后良好的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有4例（15.4%）和6例（15.4%）患者進行了移植（P=1）；預后中等的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有8例（17.0%）和22例（29.3%）患者進行了移植（P=0.137）；預后不良的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組分別有1例（5.0%）和16例（50.0%）患者進行了移植（P＜0.001），而預后不良的患者中，IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2組的緩解和遠期生存無明顯差異。

討 論

蒽環類藥物聯合阿糖胞苷（3+7方案）是AML患者的標準誘導治療方案[1]。本研究表明，IDA 10～12 mg/m2組比IDA 8 mg/m2組具有更高的MRD轉陰率，提示IDA 10～12 mg/m2組更易達到免疫學緩解。同時生存分析研究發現，IDA 10～12 mg/m2組3年的OS優于IDA 8 mg/m2組，且這種差異在預后中等組尤為明顯；此外，IDA 10～12 mg/m2組3年的EFS亦稍高于IDA 8 mg/m2組，提示IDA 10～12 mg/m2誘導治療能夠帶來更好的生存獲益。

有研究表明在年輕AML患者中柔紅霉素90 mg?m-2?d-1×3 d的CR率和生存期均優于柔紅霉素45 mg?m-2?d-1×3 d[6]，表明柔紅霉素劑量的增加有益于提高AML患者緩解與生存。一項針對成人AML患者誘導治療的隨機試驗，結果表明柔紅霉素 （50 mg?m-2?d-1×5 d）和伊達比星（12 mg?m-2?d-1×3 d）的CR率和生存率相似[7]；同樣對于年輕成人AML患者伊達比星（12 mg?m-2?d-1×3 d）和高劑量柔紅霉素（90 mg?m-2?d-1×3 d）相比，兩組在CR率和生存率方面沒有差異[8]。這些臨床試驗表明對于年輕成人AML患者的誘導治療，柔紅霉素60～90 mg?m-2?d-1×3 d與伊達比星 12 mg?m-2?d-1×3 d療效相當，均納入指南作為年輕成人AML的標準誘導治療方案。

然而在國內，不同臨床中心使用的IDA劑量波動范圍較大（8～12 mg?m-2?d-1×3 d）。蘇州大學附屬第一醫院聯合國內36家單位對1 215例成人初發AML患者進行回顧性研究，表明中低危組采用IDA 10 mg、高危組采用IDA 12 mg為最佳誘導治療劑量[9]。本研究同樣證明采用IDA 10～12 mg/m2能夠獲得更深層次的緩解，從而獲得更長的生存率，特別是對于預后中危組的患者，其生存獲益更為明顯。有研究表明，高白細胞AML患者常伴有不良的細胞遺傳學或分子異常是疾病復發和生存率下降的獨立危險因素[10-14]。本中心既往臨床研究亦表明無論基于細胞遺傳學或分子異常的風險分層如何，初診時白細胞增多是AML患者的獨立危險因素[15]。本研究在預后良好組，未能發現IDA 10～12 mg/m2帶來的誘導緩解與生存獲益，可能與初診時伴有高白細胞水平的患者較多有關。既往研究同樣發現在預后良好的細胞遺傳學亞組中，IDA 8 mg/m2和IDA 10～12 mg/m2之間沒有發現生存差異[16]。本研究亦發現預后不良組IDA 10～12 mg/m2與IDA 8 mg/m2組相比，增加IDA劑量不會帶來生存獲益；IDA 8 mg/m2組和IDA 10～12 mg/m2中分別有4例（20.2%）和12例（37.5%）患者攜帶FLT3-ITD突變（P=0.045），IDA 10～12 mg/m2組具有較高的FLT3-ITD突變率；目前尚未有數據表明增加伊達比星劑量有益于改善FLT3-ITD突變患者的預后。這提示不良分子生物學或者細胞遺傳學改變，本身就決定了預后不良組患者具有較差的預后，可能難以通過增加蒽環類藥物劑量來達到改善預后的目的。

總之，本研究表明對于年輕成人AML患者，IDA 10～12 mg/m2誘導治療比IDA 8 mg/m2能夠獲得更高的免疫學緩解率以及更好地長期生存，特別是對2017 ELN風險評估為預后中等組的患者，其生存獲益更為明顯。然而，這項研究具有一定的局限性，例如單中心、回顧性研究，且不同預后分層組的病例數相對較少，獲得患者細胞遺傳學和分子生物學數據不完善等。因此需要前瞻性隨機多中心的臨床試驗來進一步證實本研究的結論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突