甲磺酸阿帕替尼聯合SOX治療晚期胃癌并肝轉移的療效分析

湯帆，宋志，曹傳培，孫勝

（江西省九江學院附屬醫院普通外科，九江 332000）

胃癌在中國的所有惡性腫瘤發病率中位居第2位[1]，無特異性臨床表現，發現時大部分屬于晚期，且晚期胃癌容易形成肝轉移，常失去根治手術機會，預后較差，導致5年生存率僅為13.5%[2]。當前對晚期胃癌并肝轉移尚無確切、標準的化療方案，最常規的一線化療方案仍是以在鉑類藥物的基礎上聯合氟尿嘧啶類藥物為方案作為選擇[3-4]。其中SOX方案在臨床工作中使用最多[5]。甲磺酸阿帕替尼屬于我國自主研發、新型抗腫瘤血管生成的VEGF抑制劑，一種有著較好治療效果的小分子靶向藥物[6]。國家食品藥品監督管理總局已將阿帕替尼列入晚期胃癌的三線及以上治療方案中[7]。本研究對比SOX方案與甲磺酸阿帕替尼聯合SOX的聯合方案的臨床療效，分析研究組組與對照組的研究結果，可期為后續胃癌并肝轉移的一線治療方案提供新選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧統計2017年1月至2020年12月本院66例符合納入標準的晚期胃癌并肝轉移患者納入本項研究。分成32例研究組和34例對照組，研究組中男性17例，女性15例，年齡42~77歲，平均年齡(59.73±7.28)歲；病理學分類：低分化腺癌8例，中分化腺癌9例，印戒細胞癌6例，黏液腺癌9例；TNM分期：Ⅳ期。對照組男19例，女15例，年齡41~76歲，平均年齡(59.38±7.63)歲；病理學分類：低分化腺癌8例，中分化腺癌10例，印戒細胞癌7例，黏液腺癌9例；TNM分期：Ⅳ期。兩組患者年齡、TNM分期、病理學分類、性別等差異無統計學意義(P＞0.05)，且本研究通過我院倫理委員會審核及批準。

1.2 納入標準 經過256排螺旋CT、胃鏡及病理組織檢查確診屬于原發性胃癌并肝轉移的初診患者，符合胃癌的相關診斷標準；腫瘤TNM分期屬于TNM分期IV期胃癌；失去手術根治機會；卡氏功能狀態量表（Karnofsky Performance Status，KPS）評分＞60分，患者生存時間預計至少12周；患者或家屬知曉并理解本研究的治療方案，同時簽署相關知情同意書。

1.3 排除標準 精神性疾??；胃腸梗阻、消化系統出血者；骨髓造血功能異常者；腫瘤細胞侵及大血管者；嚴重肝腎功能障礙者；合并其他惡性腫瘤；對本研究相關藥物成分過敏者；伴有明顯的惡液質；嚴重營養不良。

1.4 治療方法 根據隨機數表法分為對照組34例和研究組32例。

1.4.1 對照組34例患者均給予SOX方案化療 奧沙利鉑(江蘇恒瑞股份有限公司，國藥準字H20064296)130 mg/m2，靜滴d1；替吉奧S1(商品名維康達，山東新時代藥業有限公司，規格20 mg×42粒/盒,國藥準字H20100150)，劑量依據體表面積(BSA)給藥，＞1.50 m2者60 mg/次,1.25～1.50 m2者50 mg/次，＜1.25 m2者40 mg/次，早餐及晚餐后口服，d1～14。3周為1個治療周期，維持6周。

1.4.2 研究組在對照組SOX化療方案基礎上，加用甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103)治療，起始劑量為500 mg/次，qd，餐后30 min口服用；1～2周后根據患者實際情況酌情調整用量，一般不超過850 mg/d。3周為1個周期，維持6周。

1.5 療效項目觀察 兩組的療效評價均依據胃外肝轉移灶定為測量病灶。根據實體瘤療效評價標準RECIST(1.1版)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，客觀有效率(RR)=CR+PR/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/總例數×100%，

1.6 統計學分析 兩組對比采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異，有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 研究組的CR數0例，PR 18例，SD 10例，PD 4例，對照組的CR數0例，PR 9例，SD 8例，PD 17例，研究組在客觀有效率和疾病控制率方面均優于對照組，且兩組之間差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效對比[n（%）]

2.2 研究組與對照組在惡心嘔吐、骨髓抑制、腹瀉的不良反應率差異無統計學意義(P＞0.05)。研究組的口腔炎、手足綜合征及高血壓發生率均高于對照組(P＜0.05)，研究組當中的不良反應主要表現在乏力納差、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、手足綜合征、口腔炎以及高血壓，予以對癥支持治療后均可好轉，不良反應類型與對照組無異，且兩組均未發現3～4級的心臟、腎、肝毒性及神經系統異常，未見出血、血栓等并發癥，見表2。

表2 兩組不良反應對比[n（%）]

2.3 治療之前兩組患者的CEA和CA199水平大致相當，差異無統計學意義(P＞0.05)；而治療后兩組的CEA和CA199水平都顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。而研究組的CEA和CA199的下降趨勢更為顯著，和對照組治療后的兩者分別相比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組腫瘤標志物水平對比（±s）[n（%）]

表3 兩組腫瘤標志物水平對比（±s）[n（%）]

CEA/ng·mL-1治療前 治療后組別 P值t值CEA/ng·mL-1治療前 治療后t值 P值研究組對照組t值P值18.78±0.64 19.38±0.74 0.312 0.623 5.28±0.16 9.87±0.54 5.423 0.015 5.674 3.654 0.017 0.032 62.28±4.34 63.15±3.18 0.643 0.364 24.18±2.34 41.26±1.98 4.658 0.015 5.764 4.547 0.015 0.036

3 討論

晚期胃癌的遠處轉移以肝轉移多見[8],近些年來，對于晚期胃癌的治療方案多樣，但并沒有統一標準，因此臨床效果不理想，導致晚期胃癌生存率并無明顯提高，化療對晚期胃和食管胃結合部腺癌有治療療效，但回顧性研究顯示，化療的完全緩解率比較低，而且緩解持續時間也較短[9]，已有較多臨床Ⅰ、Ⅱ期研究發現，對二線化療效果不佳的晚期胃癌患者改用甲磺酸阿帕替尼靶向治療，無疾病進展時間與總生存時間明顯延長[10]。然而部分晚期胃癌患者因無法耐受的原因，并不能接受到二線甚至三線化療，因此導致治療期間中斷率比較高，從而化療方案臨床獲益率下降[11]，致使阿帕替尼往往無機會用于很多胃癌晚期患者，近些年此類患者生存期也并無明顯改善。

SOX方案（奧沙利鉑和替吉奧聯合）由于不良反應較小、患者易耐受的優勢，在胃癌術后輔助化療及晚期胃癌的治療中得到廣泛應用，其中的替吉奧作為復合制劑，還有保護消化道黏膜、減少不良反應以及提高腫瘤患者耐受性的優勢[12]。而VEGF拮抗劑屬于分子靶向藥物一種，能競爭性連結VEGFR-2的酪氨酸ATP位點，從而干擾VEGF的信號傳導通路，同時又能抑制血小板生成因子受體β與c-kit，在臨床治療上逐漸被應用。在歐美國家的晚期胃癌指南規范里，就已將VEGF拮抗劑雷莫蘆單抗作為二線治療方案的首選推薦藥物，此藥能夠延長晚期胃癌患者的總生存時間(達9～10個月)，但此藥目前未在國內未被批準上市。

與雷莫蘆單抗一類，甲磺酸阿帕替尼同屬抗VEGF-2的靶向藥物，屬于一種小分子酪氨酸激酶拮抗劑，優勢是靶向性、抗腫瘤均較強。其作用機理是與受體細胞內酪氨酸三磷酸腺苷結合位點高特異性結合，導致磷酸化途徑及VEGF信號傳導過程被阻斷，最后腫瘤血管存活受抑制，從而阻斷血管供應，促使腫瘤細胞凋亡[13]。自2014年開始，此藥被我國批準用于臨床治療，然而規范指南明確規定，此藥僅用于化療進展后的三線治療，我們關注的是，甲磺酸阿帕替尼是否可以聯合化療藥物一線治療于晚期患者、患者是否可耐受以及療效與傳統一線方案相比是否更佳？這都是我們關注且研究的重點。

已有相關研究報道，阿帕替尼聯合SOX方案一線治療胃癌肝轉移療效肯定,可改善患者的生活質量,且耐受性較好[14]，在本研究中，研究組對肝轉移病灶客觀有效率及疾病控制率方面均優于對照組，差異有統計學意義，但在惡心嘔吐、骨髓抑制、腹瀉及皮疹的毒副反應發生率與對照組無統計學差異，而口腔炎、手足綜合征和高血壓發生率高于對照組，考慮或靶向藥物加重了皮膚毒性反應可能，這與楊偉慶等[15-17]在不良反應研究結果上有差異，而且在兩組治療期間及后續隨訪過程中，未發現患者出現出血或血栓的臨床表現，聯合用藥是否會增加出血或血栓風險，期待多中心、多樣本研究數據分析。而研究組在腫瘤標記物CEA和CA199的下降水平較對照組更顯著，進一步說明了阿帕替尼在治療后有更好的近期療效。本研究可說明，阿帕替尼聯合SOX方案在胃癌并肝轉移患者的一線方案治療選擇上，較當前主流的方案更能讓患者獲益，而在無疾病進展時間及遠期生存時間的指標觀察上是否有優勢，須后續進一步隨訪跟蹤，從而判斷此方案的遠期療效。

綜上所述，在治療晚期胃癌并肝癌轉移的治療上，阿帕替尼聯合SOX方案(替吉奧+奧沙利鉑)的治療優于單純SOX方案化療，一線方案選擇是可行的，可提高腫瘤臨床緩解率，近期療效更好，可降低血清腫瘤標志物水平，增強治療效果，而且不良反應屬于可控范圍。