參附注射液對膿毒癥急性腎損傷患者容量反應性影響研究

周萍，陳志，李東東

（江西省人民醫院1.腎內科；2.急診科；3.老年醫學科，南昌 330006）

膿毒癥是由于致病菌毒素進入血液循環，激活內皮等機體防御系統，釋放大量內皮素、細胞因子、補體等炎癥介質所導致的全身炎癥反應綜合征。膿毒癥常導致多器官功能衰竭，是造成重癥患者發生急性腎損傷的常見原因。恰當的容量狀態，良好的容量反應性是液體治療的基本前提。而參附注射液能增強心排出量，擴張外周血管，改善組織灌注，改善膿毒癥AKI患者容量反應性。本文通過臨床隨機對照實驗觀察參附注射液膿毒癥急性腎損傷患者容量性的影響，評價參附注射液是否對膿毒癥AKI患者容量反應性存在積極影響，從而為優化AKI患者的液體管理治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性單盲隨機對照研究方法，選擇2018年5月至2019年7月我院重癥醫學科及腎內科收治的膿毒癥急性腎損傷患者。

1.1.1 入選標準 年齡≥18歲；符合膿毒癥及KDIGO-AKI診斷標準，并排除其他導致AKI的病因；監測CVP（中心靜脈壓）、MAP（平均動脈壓）、HR（心率）、CI（心輸出量）；當患者存在至少一條指示提示組織灌注不良時進入研究：（1）需血管活性藥物維持血壓（多巴胺或去甲腎上腺素）；（2）心動過速（HR＞100次/分）；（3）乳酸＞2 mmol/L

1.1.2 排除標準 合并神經源性休克、腦血管意外、顱腦外傷患者；存在明確補液禁忌（明確心力衰竭、急性冠脈綜合征、心源性休克和容量負荷過負荷的證據）；存在動、靜脈置管禁忌癥、抬腿禁忌癥者；年齡＜18歲、妊娠、患者及家屬拒絕置管等治療；疾病終末期預計24小時內死亡的患者；中樞神經系統功能障礙；心動過緩或心臟傳導阻滯；對參附注射液過敏者；慢性腎臟病。

1.1.3 倫理學 本研究方案符合醫學倫理學標準，經醫學倫理委員會批準（注冊號：2015010001），所有入選者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 分組及研究方法 按計算機產生的隨機數字表將患者分為參附注射液組（A組，n=56）和安慰劑對照組（B組，n=52）。根據患者行PLR試驗容量反應情況，將患者分為容量反應性陰性亞組（N）和陽性亞組（P），即AN亞組、AP亞組和BN亞組、BP亞組。將容量反應陰性患者（AN亞組、BN亞組）進行參附和安慰劑治療及評估容量反應變化。參附給藥方法：50 mL參附注射液（雅安三九藥業有限公司生產,規格10 mL×5支，國藥準字Z51020664）與250 mL 5%葡萄糖溶液充分稀釋后靜脈滴注給藥，1次／d。安慰劑（5%葡萄糖）給藥方法：5%葡萄糖溶液250 mL（四川科倫藥業股份有限公司）靜脈滴注給藥，1次／d。對所有患者按照膿毒癥休克指南給予相應治療，并必要時選擇CRRT血液凈化治療。

1.3 監測指標及方法 留置股動脈picco導管和中心靜脈導管，持續監測患者血流動力學參數。PLR操作步驟：（1）患者半臥位，將床頭抬高45°，床尾放平，穩定5分鐘，記錄3~5分鐘時的血流動力學指標，每分鐘記錄1次，取平均值。（2）床頭放平，抬高患者雙下肢45°，雙下肢抬高5分鐘，記錄3~5分鐘時的血流動力學指標，每分鐘記錄1次，取平均值。每一次體位穩定5~10分鐘，以PLR后CI增加≥10%容量反應陽性，＜10%為容量反應陰性。于首次PLR前（T1）、首次PLR（T2）、參附液注射液或安慰劑用藥前（T3）、用藥后（T4）；第2次PLR前（T5）、第2次PLR后（T6）、補液試驗前（T7）、補液試驗后（T8）時記錄心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）、心輸出（CO）。

1.4 統計學分析 使用IBM SPSS 23.0軟件進行數據分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以四分位間距表示M(Q1、Q2)表示，采用Mann-whitney U檢驗。計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AN亞組和BN亞組患者一般基線資料比較AN亞組和BN亞組分別為24例和25例，兩組患者年齡、性別、體重、身高、APACHII評分、動脈血乳酸濃度等基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），說明兩亞組基線資料均衡，具有可比性。見表1。

表1 AN亞組和BN亞組患者一般基線資料比較

2.2 AN亞組和BN亞組患者不同時點血流動力學指標的比較 與T1時比較，T2時AN亞組和BN亞組CVP升高（P＜0.05）;與T3時比較，T4時AN亞組HR、CVP降低，MAP、CI升高（P＜0.05）；與T5時比較，T6時BN亞組CVP升高；與T7時比較，BN亞組CVP升高（P＜0.05）。與BN亞組比較，AN亞組T4、T6、T8時HR降低、CVP降低、MAP升高、CI升高（P＜0.05）。見表2。

表2 AN亞組和BN亞組患者不同時點血流動力學指標的比較（±s）

表2 AN亞組和BN亞組患者不同時點血流動力學指標的比較（±s）

注：HR為心率，CVP為中心靜脈壓，MAP為平均動脈壓，CI為心排血指數；與T1時比較，aP＜0.05；與T3時比較，bP＜0.05；與T5時比較，cP＜0.05；與T7時比較，dP＜0.05；與AN亞組比較，eP＜0.05。

指標 組別 n HR(次/min)CVP(mmHg)MAP(mmHg)CI(L·min-1·m-2)AN亞組BN亞組AN亞組BN亞組AN亞組BN亞組AN亞組BN亞組24 25 24 25 24 25 24 25 T1 96.2±18.3 93.1±18.3 5.8±1.8 5.6±2.6 86.3±9.7 87.2±11.4 2.7±0.8 2.6±0.9 T2 T3 T4 T5 95.1±18.2 92.3±13.6 8.1±3.6a 8.3±2.5a 89.4±9.6 87.6±11.7 2.8±0.9 2.6±0.8 95.3±16.8 92.6±15.4 7.4±3.6 6.6±3.8 86.4±11.4 87.1±9.6 2.7±0.8 2.6±0.7 83.6±15.6b 94.3±16.2e 5.2±2.2b 7.0±3.1e 98.2±11.6b 86.1±10.3e 3.3±0.7b 2.5±0.7e 85.2±15.1 92.8±14.6 5.3±2.1 5.8±3.4 95.7±10.6 88.1±12.3 3.2±0.6 2.6±0.9 T6 82.3±13.8 93.8±13.2e 6.2±3.3 8.1±2.2ce 96.5±10.2 88.3±13.0e 3.3±0.5 2.7±0.7e T7 T8 83.2±14.1 94.3±14.8 5.4±3.3 7.2±3.8 95.2±10.2 86.2±10.8 3.2±0.7 2.5±0.6 86.4±12.6 97.3±12.3e 6.2±1.8 9.3±3.2de 98.2±13.4 87.4±10.4e 3.4±0.5 2.6±0.6e

2.3 AN亞組和BN亞組在給藥前后容量反應的比較AN亞組和BN亞組在給予參附注射液和安慰劑后容量反應陽性分別為67%（16例）和8%（2例）。AN亞組在給藥前后容量反應存在統計學差異（P＜0.01），BN亞組在給藥前后容量反應無統計學差異表（P=0.49），見表3。

表3 各組給藥前后容量反應比較

2.4 AN亞組與BN亞組在給藥后容量反應的比較與BN組比較，AN組容量反應陽性率升高（P＜0.01），見表4。

表4 兩組給藥后容量反應性的比較

3 討論

急性腎損傷可表現為多種原因所造成的腎功能急劇下降，是導致患者死亡的重要原因。根據AKI指南（KIDGO-AKI）定義[1]，約8%的住院患者，超過50%的危重患者合并有AKI，而罹患AKI并需要透析干預者占所有危重患者的5%，其病死率高達30%~60%[2],膿毒癥及膿毒癥休克是導致重癥患者AKI最常見的原因[3]。膿毒癥患者由于感染、應激等因素造成的有效循環血量絕對或相對不足常?？梢詫е陆M織器官低灌注，故而需要液體復蘇治療。良好的容量反應性是液體復蘇的基本前提。臨床研究證實，一部分患者對于液體復蘇可能有反應，另外有50%重癥患者容量無反應性，限制了液體復蘇策略的實施[4]。對于無容量反應性的患者，過度的液體復蘇可增加靜水壓，進一步加重肺水腫，中心靜脈充血伴隨腎臟后負荷和腎間質毛細血管凈水壓的升高，可能導致“充血性腎衰竭”[5]。對有感染性休克所致的AKI的回顧性隊列研究發現，過高的靜水壓會增加AKI患者的病死率[6]。有鑒于容量反應性的重要臨床意義和容量負荷過重帶來的不良預后，深入研究容量反應性的影響因素，并針對性的預防和治療，對于改善膿毒癥AKI患者組織灌注并進一步改善其預后至關重要。

PLR通過抬高下肢可快速增加自體靜脈回流和心臟病前負荷，是預測患者容量反應性簡單實用的方法，對于指導液體復蘇具有臨床價值[7-9]。本研究通過PLR評估患者的容量反應性，結果表明67%的患者有容量反應性，可以認為對于合并感染性休克的AKI患者，恰當的評估其容量反應性，對于個體化選擇不同的容量管理策略具有重要臨床意義。

入住ICU的AKI患者常常由于感染，創傷性機械通氣而處于強烈的反應中。在循環不穩定的時候外源性補充兒茶酚胺類血管活性藥物對于維持血壓和重要器官灌注具有重要意義。去甲腎上腺素是目前重癥患者最常使用的血管活性藥物，更是膿毒癥休克的一線用藥[10]，但使用去甲腎上腺素可能會降低患者容量反應性。去甲腎上腺素作用于外周阻力血管的a腎上腺素受體，引起心臟后負荷增加，使心功能從上升支達到平臺支，容量反應性降低，同時，去甲腎上腺素還可針對靜脈壁的a受體起激動作用，收縮靜脈血管的同時，從靜脈系統募集血液，增加靜脈回流從而提高心輸出量，進一步降低容量反應性[7]。

參附注射液組方來源于中國古方“參附湯”，組方中紅參、附子能匡扶正氣，暢達陽氣，推動氣血在經絡中流暢運行，及時恢復陰陽平衡，具有回陽救逆，益氣固脫之功效[11]。參附注射液的主要成分是人參皂苷及烏頭類生物堿，其中去甲烏頭堿是β受體激動劑，能增加心肌細胞內環磷腺苷（cAMP）的水平，抑制cAMP的降解，提高心肌細胞搏動頻率和幅度，從而增加心肌收縮力，增加心排血量，升高血壓。另外，有研究報道參附注射液促進前列腺素合成及釋放，擴張外周血管，改善微循環和末梢循環，從而改善組織灌注[12]。本研究中顯示參附組與安慰劑組比較，兩組患者心率、心臟指數基線均無顯著差異，參附組容量反應陽性率高于安慰劑組。說明參附注射患者血流動力學指標改善更顯著，其能更有效地改善膿毒性休克患者血流灌注情況。

綜上所述，參附注射液對于膿毒癥急性腎損傷患者存在積極影響，可以優化膿毒癥AKI患者液體管理，改善預后。