兒童中樞性尿崩癥在朗格漢斯細胞組織細胞增生癥中的臨床特點及預后

熊婷，楊玉，吳崇軍，楊利，徐忠金，張東光，吳主強，葉瑤

（南昌大學附屬兒童醫院江西省兒童醫院1.內分泌遺傳代謝科；2.血液科；3.影像中心，南昌 330000）

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans Cell Histiocytosis，LCH）是一種罕見的克隆性疾病，其特征在于具有CD1a和CD207陽性未成熟樹突狀細胞表型的細胞增殖[1]。LCH是兒童中最常見的組織細胞疾病，最近，LCH被定義為一種由錯誤引導的骨髓分化引起的疾病[2]，并且中國LCH患兒的臨床特征具有高度異質性，高達60%的病例存在MAPK通路突變[3]。 本病可能侵及骨骼、皮膚、淋巴結或實質器官，如肝、脾、骨髓，并且本質上分為單病灶損害和多病灶損害，出現典型皮疹、溶骨性損害、肝脾及淋巴結腫大、外耳道流膿、肝功能損害、血細胞減少等。多病灶LCH分為兩種類型：單系統多病灶（SS-m）和多系統（MS）。按風險器官(RO)受累（高(RO+)或低(RO-)風險組）進行分層，在LCH-III試驗中，RO-MS-LCH和RO+MSLCH患兒的五年生存率分別提高到99%和84%[3]。我們前期的研究也顯示改良LCH-Ⅲ方案對LCH的治療化療結束反應率為84.21%，效果理想[4]。但是，仍有部分患兒出現復發，尤其部分LCH會帶來各種永久性損害，從而導致生活質量的長期損害。其中中樞性尿崩癥（CDI）是在LCH患者中觀察到的最常見的中樞神經系統（CNS）相關永久后果，且被認為是神經退行性中樞神經系統疾?。∟DCNS）的不可逆和危險因素[1]。因此如何早期判別、預防及治療合并CDI的LCH患者是提高LCH患兒治療效果及生存質量的關鍵。

1 資料和方法

1.1 病例來源 回顧2016年10月至2021年10月在江西省兒童醫院就診，并經病理檢查確診的LCH合并中樞性尿崩癥8例，其中3例在外院診斷及治療。分析患者的臨床資料，包括一般情況、癥狀和體征、影像學表現、病理診斷、治療方案和隨訪結果。

1.2 診斷LCH診斷主要依據于病理診斷；CDI是根據臨床特征（多飲、多尿），禁水試驗和腦部MRI表現綜合診斷的[1]。將在LCH診斷前發生的CDI定義為CDI之前，將在LCH診斷后發生的CDI和開始治療后的CDI定義為CDI之后。

1.3 化療方案 采用LCH III方案/SCMC-LCH-2018方案進行化療，分別在6周、12周、26周及52周化療后進行評估[5]。

1.4 療效評估 根據臟器損害情況，分為好轉、中間反應和加重。其中好轉（better）包括完全緩解（CR）和消退，即無活動病變（NAD）和活動病變，好轉（AD better）。中間反應(intermediate)包括混合型(mixed)和穩定型(stable)，即有的病變消退，但有新的病變出現/不變。加重(worse)即進展(progression)，單個臟器骨受累患者，進展定義為出現新的骨病變或新的病變累及骨以外器官。

2 結果

2.1 一般資料8例患兒中，男性5例，女性3例；中位年齡為3歲11月、6歲7月（1歲8月~14歲3月），所有患兒都經病理診斷確診為LCH。其中ID3、ID7、ID8在外院診斷及治療，僅在本院復查；ID1、ID2、ID4、ID5全程在本院治療；ID6系第一次因發熱、皮疹診斷LCH，經治療后緩解，后停藥1年后出現頭部包塊，考慮復發，在外院給予化療后停藥3年，出現多飲、多尿，結合垂體MRI，考慮尿崩癥。其中3例中樞性尿崩癥出現在LCH診斷之前，3例同時診斷，2例系在診斷LCH后3年出現。

2.2 治療情況 在本院治療的病例中，ID1、ID2、ID4、ID5四例在治療初始階段均按多系統高危組方案執行，根據尿崩出現的時間，給予醋酸去氨加壓素口服；其中ID1、ID2、ID4病例采取LCH III方案（VP-MTX-6-MP），ID5采用的是SCMC-LCH-2018方案（VP-Ara-C-6-MP）進行化療。期間根據當時條件和家屬醫院，ID1、ID2、和ID5完善BRAF V600E基 因 檢 測，ID2 BRAF V600E基 因 檢 測 陰性，ID1和ID5基因檢測陽性；ID5在治療6周后處于中間反應狀態，給予加用達菲拉尼口服。ID3、ID7、ID8系在外院診斷及治療，其中ID3目前在給予二線化療方案，ID7和ID8治療方案不詳；ID6給予醋酸去氨加壓素口服后較前尿崩癥狀較前好轉，后至上海兒童醫學中心就診，建議內分泌科隨診，未予化療。

2.3 評估、預后及隨訪 隨訪最長4年，3例失訪，3例已經結束化療，2例化療中，5例隨訪患兒均在口服醋酸去氨加壓素。ID1在給予LCH III方案化療后，目前已經停止化療1年余，隨訪至今，考慮好轉，處于CR，未給予靶向藥物治療，醋酸去氨加壓素在減量中；ID2已經停止化療，目前好轉，疾病處于消退狀態；該患兒在治療之初，反復出現電解質紊亂，目前多飲、多尿癥狀較前改善，電解質穩定，口服醋酸去氨加壓素中；ID4目前處于維持化療階段，患兒在初始治療6周處于中間反應狀態，給予達拉非尼口服，多飲多尿癥狀改善，口服醋酸去氨加壓素中。ID5目前仍在化療中。ID6給予醋酸去氨加壓素口服后尿崩較前好轉，未予化療。ID3、ID7、ID8失訪。

3 討論

LCH是以單核-巨噬細胞系統中朗格漢斯細胞（Langerhans cell，LC）克隆性增殖為特征的疾病，于1865年由Smith首次發現并報道，1953年Lichtenstein提出將其命名為組織細胞增生癥，直到1987年國際組織細胞協會才將其更名為LCH[6]。目前診斷依據2009年國際組織細胞協會分布的LCH評估與治療的新版指南[7]，本組病例都是基于病理結果診斷。該病臨床罕見，好發于兒童，兒童發病率為2~10/10萬，男性多于女性[8]。在本組8例患兒中，男性5例，女性3例，與既往報道相符[9]。本組病例中位年齡為3歲11月、6歲7月，提示該病可發生在任何年齡階段，但該病發病高峰年齡為1~4歲[10]。

表1 8例LCH合并尿崩癥患兒一般資料

LCH致病機制尚不明確，目前主要有炎癥反應性假說和腫瘤增生性假說，因BRAF V600E基因支持該病為髓源性組織細胞腫瘤樣增生性疾病，因此更傾向于腫瘤增生性病變[11]。在本組中ID1、ID2、和ID5完 善BRAF V600E基 因 檢 測，ID2 BRAF V600E基因檢測陰性，ID1和ID5基因檢測陽性。在兒童LCH BRAF V600E基因陽性率方面，黃俊彬等[12]報道的陽性率為33.3%，曹靜等[13]報道的陽性率為59.2%，左華楚等[14]報道陽性率為11.36%，馮楚礎報道的陽性率為70.3%[15]，各家報道陽性率不同，可能受樣本保存條件及檢測方法的影響，但所選對象大部分為多系統受累且高危險度。

LCH臨床表現多樣，發展過程常難以預測，輕者僅累及皮膚及骨骼，重者累及多器官（肝、脾、造血系統等）并造成重要臟器功能損害[16]，其中CNS受累范圍為，下丘腦-垂體軸受累伴尿崩癥、頭顱骨損害伴團塊影、腦實質團塊影以及腦橋、小腦腳、腦白質受累的神經退行性疾病[17]。國內外均有LCH相關的報道，但以尿崩癥為首發表現，且累及骨、肺、皮膚及垂體等多個器官的病例報道較少見，該類型起初臨床表現單一，僅表現為多飲多尿，易誤診為單純性尿崩癥。在一組145例患兒中，共有11例（11/145，7.6%）存在中樞神經系統受累[16]，但僅2.8%患兒初診時出現垂體受累。本組3例中樞性尿崩癥出現在LCH診斷之前，3例同時診斷。3例在LCH診斷之前存在尿崩癥的患兒在給予醋酸去氨加壓素治療后控制不佳，這些提示中樞性尿崩癥可能是LCH早期唯一表現。

章亞威等[16]將LCH患兒中存在垂體受累者按年齡分組，≤1歲組未出現垂體受累病例，1~3歲組有1例患兒出現垂體受累，≥4歲者有3例患兒出現垂體受累，三組差異無統計學意義。本組病例年齡區間為1歲8月~14歲3月，支持垂體是否受累與發病年齡無關。Haupt等[18]將顱面骨定義為CNS風險部位，但穹窿病變除外，并建議這些部位的LCH病變有發展CDI和ND-CNS的風險。本組病例中ID4、ID6均系在顱骨損害之后出現尿崩癥，進一步支持顱骨的LCH病變有發展CDI的風險。同時我們發現在LCH后出現尿崩癥患兒均系復發病例，進一步說明疾病復發有發展CDI的風險。要減少或預防CDI后的發展，更有效的LCH治療以使患者保持穩定的無復發狀態至關重要，同時化療開始后中樞神經系統危險部位復發的患者發生CDI后的發生率顯著增加[1]。 在LCH患者中觀察到的最常見的中樞神經系統（CNS）相關永久后果是中樞性尿崩癥（CDI）[1]。ID1、ID2、ID4在給予化療后尿崩癥狀均有不同程度改善，與章亞威[16]的數據相符，9例尿崩癥均予以口服去氨加壓素治療，癥狀控制尚可。國內也有報道垂體LCH患者在規律化療后，停用去氨加壓素，癥狀控制尚可[19]。但邵明瑋[8]的3例患者在經過放療和化療后，尿崩癥狀均未獲得改善，可能需要長期激素替代治療。

多系統LCH多以化療為主，其中LCH-III方案應用最為廣泛[9]。本組4例在本院治療病例中有3例采用的是LCH III方案（VP-MTX-6-MP）。對于存在BRAF基因突變的難治性LCH患兒，應用BRAF基因突變抑制藥成為有效治療方案又一選擇。本組ID5采用的是SCMC-LCH-2018方案（VP-Ara-C-6-MP）進行化療，在治療6周后處于中間反應狀態，給予加用達菲拉尼口服，目前在維持治療中，效果有待進一步觀察。CDI損傷不可逆，因此CDI不是系統治療的指針，活動期才需系統治療[11]。本組ID6系第一次因發熱、皮疹診斷LCH，經治療后緩解，后停藥1年后出現頭部包塊，考慮復發，給予化療后停藥3年，出現多飲、多尿，結合垂體MRI，考慮尿崩癥，未予化療，僅給予醋酸去氨加壓素口服后較前好轉。

綜上所述，在LCH患者中觀察到的最常見的CNS相關永久損害是CDI，垂體是否受累與發病年齡無關，CDI發生率低，可發生在LCH診斷前，也可發生在治療后，且CDI可以是LCH早期唯一表現，疾病復發和顱骨損害有發展CDI的風險，預后有待長期隨訪。