中藥影響膝骨關節炎信號通路的研究進展

楊萍

【摘 要】 膝骨關節炎是指由于膝關節軟骨變性、骨質增生引起的一種慢性骨關節疾病。致病因素復雜，目前尚未明確其具體的發病機制，治療方法也不盡如人意。因此，從中藥中尋找治療膝骨關節炎的有效藥物，對于臨床防治膝骨關節炎的發生發展具有重要意義。從Wnt/β-catenin、TLR4/MyD88/NF-κB、p38 MAPK及PI3K/AKT信號通路方面綜述近年來中藥治療膝骨關節炎的研究進展，為進一步探討中藥治療膝骨關節炎提供參考。

【關鍵詞】 膝骨關節炎；中藥；信號通路；有效成分；研究進展；綜述

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關節軟骨非炎癥性退行性改變，伴膝關節表面及其邊緣反應性新骨形成為特點的一種骨關節疾?。?］。主要表現為膝關節疼痛、腫脹、積液、軟組織增生、骨質增生及膝關節功能障礙、關節僵硬等，嚴重者關節活動受限，甚至并發關節畸形。臨床病理學特征主要是關節軟骨的破壞和降解。目前，西醫常采用透明質酸鈉、雙醋瑞因、硫酸氨基葡萄糖等藥物治療KOA，雖然能夠較快地緩解臨床癥狀，但遠期療效欠佳［2］。中醫藥防治KOA療效顯著，且不良反應小，患者依從性高，具有廣闊的開發應用前景。中醫學將KOA歸為“痹證”“骨痹”等范疇，以肝腎虧虛、骨髓失養為本，風寒濕邪氣侵襲、痹阻經脈為標，屬本虛標實之證［3］。故臨證常根據補益肝腎、祛風散寒、健脾益氣、清熱通絡、化痰活血等治則組方［4］。目前，中醫藥在治療KOA相關疾病方面取得不少進展，已深入到細胞分子水平。本文對中藥調控KOA的相關信號通路進行綜述，為進一步探討中藥治療KOA提供參考。

1 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-catenin信號通路是通過調節成骨細胞和軟骨細胞分化，產生蛋白酶，參與KOA發病的經典途徑，對軟骨細胞功能的表達非常重要［5］。β-catenin經糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化后經泛素-蛋白酶體途徑分解，保持其含量在較低水平，Wnt信號系統激活后，Wnt與卷曲蛋白（Frizzled）結合后使胞漿內的蓬亂蛋白（Dvl）磷酸化而激活，活化的Dvl抑制GSK-3β活性，從而阻斷β-catenin的分解并在細胞內聚集，然后轉移至細胞核內與轉錄因子（TCF）/淋巴增強因子（LEF）結合，從而調節細胞周期蛋白D1（cyclin D1）、原癌基因（c-myc）等數個靶基因的表達，研究表明，β-catenin的過度表達在某種程度上參與了骨關節炎（osteoarthritis，OA）的病變過程［6］。

姜黃素通過調節Wnt/β-catenin信號通路中β-catenin蛋白表達，改善膝關節軟骨損傷程度［7］；下調OA軟骨細胞上清液基質金屬蛋白酶（MMP）-13、白細胞介素（IL）-6水平，抑制骨關節炎軟骨細胞增殖，保護軟骨細胞，其機制可能與激活Wnt/β-catenin中Wnt、β-catenin關鍵蛋白有關［8］；通過促進Wnt信號分子與細胞膜上特異性受體Frizzled蛋白結合，上調β-catenin表達，促進細胞增殖、分化，起到修復保護骨關節的作用［9］。其濃度為10 μmol·L^-1，作用于軟骨細胞24 h，Wnt-2及β-catenin蛋白表達量較其他條件均高，對軟骨細胞的促增殖作用最為明顯［10］。

牛膝多糖上調Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin和cyclin D1的表達，下調GSK-3β的表達，誘導β-catenin核移位，增加軟骨細胞中膠原蛋白Ⅱ（Collagen Ⅱ）表達，激活Wnt/β-catenin信號通路促進軟骨細胞增殖［11］。牛膝總皂苷能有效抑制OA滑膜炎癥，改善關節粘連度，降低滑膜組織β-catenin蛋白表達以及減少關節液腫瘤壞死因子-1（TNF-1）、IL-1β、MMP-3因子含量［12］。

雷公藤多苷通過抑制Wnt/β-catenin通路負反饋調節IL-1β誘導的軟骨細胞活性降低、乳酸脫氫酶（LDH）分泌和細胞凋亡率增加，以及葡萄糖氨基聚糖（GAG）、MMP-13、蛋白聚糖（Acan）、硫氧化物（Sox-9）水平的降低和環氧合酶-2（COX-2）、誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）水平的上升［13］。九里香黃酮類成分通過上調Foxo3a的表達并抑制miR-29a/Wnt/β-catenin信號轉導活性而具有軟骨保護作用［14］。大黃素在IL-1β誘導的大鼠軟骨細胞mRNA和蛋白水平上均劑量依賴性地下調MMP-3、MMP-13、整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶抗體-4（ADAMTS-4）和ADAMTS-5表達，抑制NF-κB和Wnt信號激活，改善OA進展［15］。黃芪甲苷抑制滑膜細胞Wnt/β-catenin信號通路，降低共培養體系異?；ぜ毎?軟骨細胞體系的MMP-7、軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、Ⅱ型膠原羧基端肽（CTX-Ⅱ）含量，抑制軟骨降解［16］。

2 TLR4/MyD88/NF-κB信號通路

Toll樣受體（TLRs）在炎癥、免疫細胞調控、存活和增殖方面發揮著重要作用，是機體抵御病原體入侵的第一道防線。同時也是機體炎性反應鏈的啟動蛋白，可通過與相應的配體結合，觸發髓樣分化因子88（MyD88）依賴性或非依賴性途徑，活化核轉錄因子-κB（NF-κB），導致TNF-α、IL-1β等炎性細胞因子激活，誘發局部炎癥［17］。TLRs介導的非特異性免疫反應調控炎癥反應和炎癥反應引起的分解代謝，例如MMP的活性，當組織損傷時，TLR4與相應的受體激動劑結合，一些“損傷相關分子模式”就會被激活。隨著OA的病理進程發展，TLR4在關節軟骨中的表達增加，相應的受體激動劑表達上調而導致炎癥反應［18］。

研究發現，肥胖者OA軟骨細胞經IL-1β誘導后TLR4、NF-κB mRNA表達均顯著升高，提示OA時軟骨細胞的TLR4/NF-κB信號通路可能被激活，經白藜蘆醇（RES）處理后，TLR4、NF-κB mRNA均顯著降低，提示RES可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路發揮抗OA作用［19］。抑制IL-1β誘導的軟骨細胞炎癥反應，緩解OA癥狀，通過激活TLR4/MyD88/NF-κB信號通路發揮調控作用［20］；降低培養基上清IL-6水平及軟骨細胞TLR4及MyD88蛋白表達，通過抑制TLR4/MyD88依賴性信號通路發揮抗IL-1β誘導的SW1353細胞的OA效應［21］；上調IL-1β刺激軟骨細胞激活TLR4和與MMP-13和IL-6合成相關的TLR4/myd88依賴和非依賴的通路下游靶點，逆轉IL-1β誘導的分解代謝和炎癥反應，抑制TLR4/myd88依賴和非依賴的信號通路［22］。

姜黃素降低滑液細胞因子TLR4、MyD88、p-IκBα、NF-κB表達及滑膜炎性生物標志物TNF-α、IL-1β和IL-6表達，通過激活TLR4/NF-κB信號通路，降低炎癥因子表達水平以保護關節軟骨［23］。秦皮素抑制IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡及炎性介質釋放，通過調節TLR4/MyD88/NF-κB通路，抑制MMP-13上調和細胞外基質Collagen Ⅱ降解，保護MIA誘導的大鼠OA模型關節軟骨破壞［24］。小檗堿上調OA軟骨細胞中表面活性劑蛋白D（SP-D）表達，下調腫瘤壞死因子受體相關蛋白6（TRAF6）、TLR4、MD-2和MyD88表達，調節免疫反應并減少軟骨降解，通過從MD-2/SP-D復合物中釋放SP-D和抑制TLR4/NF-κB信號傳導發揮作用［25］。青藤堿可減輕滑膜炎性細胞浸潤，降低血清TNF-α、IL-17水平，下調滑膜TLR4、MyD88、NF-κB蛋白及mRNA表達，表明其抗炎作用可能與抑制滑膜TLR4/MyD88/NF-κB炎癥信號通路有關［26］。

3 p38 MAPK信號通路

p38 MAPK的激活與應激反應和凋亡過程有關，是受環境應力和炎癥因素激活的細胞內信號通路的一部分［27］。軟骨退化是一個重要的OA發病機制，異常增殖作用的激活蛋白激酶（MAPK）信號通路在軟骨細胞促進炎癥反應，導致關節軟骨基質降解酶的釋放，加速軟骨的退化［28］。

p38 MAPK信號通路可調控軟骨細胞增殖、凋亡，維持細胞外基質代謝平衡，調節MMPs、促炎癥因子的產生，參與膠原蛋白和蛋白多糖降解，在KOA病理進程中起重要的調控作用［29］。通過抑制p38通路能抑制軟骨細胞凋亡、促進軟骨修復、抑制MMPs合成、抑制炎性因子生成，多種經p38通路的治療策略均能預防或者延緩OA動物模型病程進展［30］。

桑葉水提物降低IL-1β誘導的SW1353細胞中MMP-1、MMP-13和炎性介質一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、iNOS及COX-2表達，抑制NF-κB核移位，激活p38 MAPK磷酸化［31］。丹酚酸A抑制MMP-1、MMP-13和ADAMTS-5表達，促進Collagen Ⅱ和蛋白聚糖合成，下調NF-κB和p38 MAPK通路表達水平［32］。槲皮素通過抑制p38 MAPK信號通路下調炎癥因子表達水平，保護關節軟骨［33］。山奈酚抑制IL-1β誘導的炎性介質如iNOS和COX-2蛋白表達，MMP-1、MMP-3、MMP-13和血栓反應蛋白motif-5的解整合素和金屬蛋白酶及Collagen Ⅱ降解，抑制MAPK相關的細胞外信號調節激酶（ERK）和P38信號通路發揮調控作用［34］。黃芩素通過調節miR-29a-3p靶向抑制MAP2K6磷酸化，提高軟骨細胞活性，抑制細胞凋亡，從而改善OA引起的軟骨細胞退化［35］。

4 PI3K/AKT信號通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/蛋白激酶（AKT）通過廣泛的靶蛋白如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、NF-κB、GSK-3β、p53等調控一系列級聯變化，可能是OA成纖維樣滑膜細胞侵襲與軟骨損傷的交聯機制，PI3K可能參與鈣黏蛋白-11（Cadherin 11）的轉錄后調控，TNF-α通過PI3K/AKT通路誘導OA成纖維樣滑膜細胞中Cadherin 11表達的增加，PI3K/AKT通路在滑膜炎癥中起重要作用，可能參與OA的發病機制［36］。PI3K/AKT信號途徑改變在軟骨細胞凋亡中的作用已成為近年來學者們研究的熱點［37］。PI3K和AKT表達下降使軟骨細胞內通過PI3K/AKT信號通路來維持細胞存活的信號不能夠有效傳遞，使促進軟骨細胞生長的能力下降，最終導致細胞凋亡，引起疾?。?8］。

杜仲水提物可能通過抑制PI3K/AKT通路延緩軟骨退變，減少炎癥因子IL-1β、IL-6表達，抑制MMP-3分泌，下調磷酸化AKT，抑制OA進展［39］。燈盞乙素降低IL-1β誘導的IL-6表達升高，下調PI3K/AKT/mTOR信號通路中AKT、磷酸化（p）-AKT、mTOR和p-mTOR蛋白表達，表明其通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路調節OA［40］。甘草酸抑制IL-1β引起的NO、PGE2、TNF-α、IL-6及COX-2合成，誘導iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-1和MMP-5，逆轉蛋白聚糖和Collagen Ⅱ降解，抑制PI3K/AKT磷酸化和NF-κB核移位，保護小鼠OA模型軟骨破壞［41］。香草酸減輕OA模型大鼠的病情進展，抑制COX-2、iNOS、MMPs、ADAMTS-5等炎癥反應及Collagen X、Runx2、血管內皮生長因子A（VEGFA）等肥大軟骨細胞表達，保護CollagenⅡ和蛋白聚糖降解，抑制MAPK和PI3K/AKT/NF-κB通路的激活［42］。楊梅素下調IL-1β誘導損傷的軟骨細胞TNF-α、IL-6及PI3K、AKT、NF-κB P65、IKKαβ、IKBα磷酸化水平，上調IKBα、IL-10表達，使受損的軟骨細胞形態變規則，軟骨組織的膠原纖維排列變緊密，促進軟骨細胞增殖，抑制凋亡及OA炎癥反應，抑制PI3K/AKT/NF-κB信號通路的激活，緩解關節軟骨退變［43］。芍藥苷下調軟骨細胞中p-PI3K和p-AKT蛋白表達，應用自噬抑制劑3MA后，部分拮抗p-PI3K和p-AKT蛋白減少，表明通過抑制PI3K/AKT信號促進細胞自噬活力，減輕炎癥反應，減少軟骨細胞損傷［44］。

5 小 結

中醫理論認為，“腎主骨生髓”，腎主骨和髓的生長發育，與骨的功能密切相關。腎藏精，精生骨髓，骨髓充實，則骨骼強壯，骨質健壯結實。腎的精氣盛衰，直接影響骨骼的生長、營養、功能等。因此，中醫臨床常以補腎壯骨法治療骨關節疾病。牛膝、杜仲補肝腎、強筋骨；姜黃、雷公藤、九里香、虎杖、燈盞花、丹參活血通經；青風藤祛風濕、通經絡；山奈行氣止痛。根據KOA中醫臨床辨證分型的不同，又可配伍秦皮、黃連、黃芩等清熱類藥及黃芪、甘草、當歸、白芍等補益類藥。臨床常用這些藥物組方緩解KOA關節腫脹、疼痛、屈伸不利，改善患者病理進程，提高生活質量。

目前，中藥對KOA的防治在細胞分子水平方面取得很大進展。雖然我們對Wnt/β-catenin、TLR4/MyD88/NF-κB、p38 MAPK及PI3K/AKT通路的信號轉導途徑及調控機制已有較多了解，但是對這些信號通路與疾病之間的關系，多種信號通路之間的協同交叉作用，中藥多通路的調控機制及多種中藥有效組分對疾病的影響等方面的研究還不夠深入。相信隨著現代分子生物學技術、網絡藥理學、蛋白組學、基因組學、代謝組學等研究方法的不斷創新發展，中藥治療KOA的分子機制將會被更進一步闡釋，在臨床KOA疾病治療方面也將會出現更多具有活性的藥物。

參考文獻

［1］ 楊威，郭斯印，易志勇，等.由筋痹論膝骨關節炎病機［J］.風濕病與關節炎，2021，10（6）：53-56.

［2］ 李鼎.應用中西醫結合療法治療膝骨關節炎的效果評價［J］.當代醫藥論叢，2018，16（12）：97-98.

［3］ 李滿意，劉紅艷，陳傳榜，等.骨痹的證治［J］.風濕病與關節炎，2020，9（12）：53-56.

［4］ 李濤，吳山，范志勇，等.基于Wnt/β-catenin通路中醫藥療法治療骨相關疾病研究進展［J］.遼寧中醫藥大學學報，2020，22（4）：117-121.

［5］ 蔡鑫，唐芳，馬武開，等.中醫藥調控Wnt/β-catenin信號治療膝骨關節炎的研究進展［J］.貴州中醫藥大學學報，2020，42（6）：81-85.

［6］ 代龍金，鄧紫玉，尹昭，等.β-連環蛋白與膝骨關節炎相關性研究［J］.昆明醫科大學學報，2015，36（12）：120-122.

［7］ 陳志偉，馮康虎，申建軍，等.姜黃素治療膝骨關節炎的相關分子機制及研究進展［J］.風濕病與關節炎，2022，11（3）：63-67.

［8］ 瞿杭波，李慶慶，蔣增輝，等.姜黃素對骨關節炎軟骨細胞增殖及分泌MMP-13、IL-6的影響［J］.中國現代醫生，2020，58（26）：38-45.

［9］ 盛旭飏.姜黃素調節Wnt/β-catenin信號通路影響軟骨細胞增殖的研究［D］.南京：南京中醫藥大學，2016.

［10］ 馬勇，王禮寧，郭楊，等.姜黃素通過調節Wnt/β-catenin信號通路促進軟骨細胞增殖的研究［J］.廣州中醫藥大學學報，2017，34（1）：90-95.

［11］ 范夢夢，范儀銘，李峰，等.基于網絡藥理學探討牛膝治療骨關節炎的作用機制［J］.風濕病與關節炎，2020，9（11）：5-9，23.

［12］ 余闐，彭力平，馬篤軍，等.牛膝總皂苷對實驗兔膝骨關節炎滑膜組織的影響［J］.中國中醫骨傷科雜志，2017，25（6）：1-5.

［13］ 齊秀春，陳昕，曹玉凈，等.雷公藤多苷通過Wnt/β-catenin緩解IL-1β誘導的軟骨細胞損傷［J］.中成藥，2020，42（11）：2890-2896.

［14］ HUANG X，CHEN Z，SHI W，et al.TMF inhibits miR-29a/Wnt/β-catenin signaling through upregulating Foxo3a activity in osteoarthritis chondrocytes［J］.Drug Des Dev Ther，2019，19（13）：2009-2019.

［15］ DING QH，YE CY，CHEN ERM，et al.Emodin ameliorates cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting NF-κB and Wnt/β-catenin signaling in-vitro and in-vivo［J］.Int Immunopharmacol，2018，61（8）：222-230.

16］ 王德剛，許傳勇，姜玉祥，等.黃芪甲苷對Wnt/β-catenin信號通路活化的人滑膜及軟骨細胞共培養體系相關因子的調控作用［J］.廣東醫學，2017，38（3）：354-357.

［17］ 王圓圓.青藤堿對類風濕關節炎患者外周血單核細胞TLR4/MyD88/NF-κB信號通路的影響［D］.合肥：安徽中醫藥大學，2015.

［18］ G?MEZ R，VILLALVILLA A，LARGO R，et al.TLR4 signalling in osteoarthritis-finding targets for candidate DMOADs［J］.Nature Reviews Rheumatology，2015，11（3）：159-170.

［19］ 焦永亮，劉慧敏，顧海倫，等.白藜蘆醇對肥胖者骨性關節炎軟骨細胞的作用及對TLR4、NF-κBmRNA表達的影響［J］.東南大學學報（醫學版），2015，34（3）：342-346.

［20］ LIU L，GU HL，LIU HM，et al.Protective effect of resveratrol against IL-1β-induced inflammatory response on human osteoarthritic chondrocytes partly via the TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway：an"in vitro study"［J］.ILMS，2014，15（4）：6925-6940.

［21］ 劉旭丹，于曉璐，趙越，等.白藜蘆醇通過TLR4/MyD88依賴性信號通路對SW1353細胞發揮抗骨關節炎作用的實驗研究［J］.實用預防醫學，2017，24（11）：1296-1299.

［22］ GU HL，JIAO YL，YU XL，et al.Resveratrol inhibits the IL-1β induced expression of MMP-13 and IL-6 in human articular chondrocytes via TLR4/MyD88-dependent and-independent signaling cascades［J］.Int J Mol Med，2017，39（3）：734-740.

［23］ ZHANG Y，ZENG Y.Curcumin reduces inflammation in knee osteoarthritis rats through blocking TLR4/MyD88/NF-κB signal pathway［J］.Drug Dev Res，2019，80（3）：353-359.

［24］ WANG Q，ZHUANG D，FENG W，et al.Fraxetin inhibits interleukin-1β-induced apoptosis，inflammation，and matrix degradation in chondrocytes and protects rat cartilage in vivo［J］.Saudi Pharm J，2020，28（12）：1499-1506.

［25］ ZHOU Y，MING J，DENG M，et al.Berberine-mediated up-regulation of surfactant protein D facilitates cartilage repair by modulating immune responses via the inhibition of TLR4/NF-κB signaling［J］.Pharmacol Res，2020，155（11）：104690-104698.

［26］ 張玉萍.青藤堿對膠原誘導性關節炎小鼠滑膜TLR4/MyD88/NF-κB通路的影響［D］.合肥：安徽中醫藥大學，2016.

［27］ TAKEBE K，NISHIYAMA T，HAYASHI S，et al.Regulation of p38 MAPK phosphorylation inhibits chondrocyte apoptosisin response to heat stress or mechanical stress［J］.Int J Mol Med，2011，27（3）：329-335.

［28］ LIN MN，LIN YH，LI XH，et al.Warm sparse-dense wave inhibits cartilage degradation in papain-induced osteoarthritis through the mitogen-activated protein kinase signaling pathway［J］.Exp Ther Med，2017，14（4）：3674-3680.

［29］ 謝文鵬，徐龍進，王象鵬，等.p38 MAPK信號通路在膝關節骨性關節炎中醫藥診療中的作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2019，25（8）：219-225.

［30］ 楊華瑞，陳園，陳江水，等.基于p38 MAPK信號通路防治骨性關節炎的研究進展［J］.廣東醫學，2016，37（14）：2190-2192.

［31］ JEONG JW，LEE HH，LEE KW，et al.Mori folium inhibits interleukin-1β-induced expression of matrix metalloproteinases and inflammatory mediators by suppressing the activation of NF-κB and p38 MAPK in SW1353 human chondrocytes［J］.Int J Mol Med，2016，37（2）：452-460.

［32］ FENG S，CONG H，JI L.Salvianolic acid a exhibits anti-inflammatory and antiarthritic effects via inhibiting?NF-κB and p38/MAPK pathways［J］.Drug Des Devel Ther，2020，14（8）：1771-1778.

［33］ 王象鵬，謝文鵬，畢亦飛，等.基于P38 MAPK信號通路的槲皮素保護骨性關節炎關節軟骨機制的研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2021，27（7）：169-177.

［34］ HUANG XJ，PAN QY，MAO ZK，et al.Kaempferol inhibits interleukin1β stimulated matrix metalloproteinases by suppressing the MAPK associated ERK and p38 signaling pathways［J］.Mol med rep，2018，18（3）：2697-2704.

［35］ 楊波，龍慧，王鄭鋼，等.黃芩素通過促進miR-29a-3p抑制MAP2K6改善骨性關節炎模型大鼠軟骨細胞退化［J］.中藥藥理與臨床，2019，35（6）：32-37.

［36］ LIU S，CAO C，ZHANG Y，et al.PI3K/AKT inhibitor partly decreases TNF-α-induced activation of fibroblast-like synoviocytes in osteoarthritis［J］.J Orthop Surg Res，2019，14（1）：425-438.

［37］ 余躍偉.PI3K/AKT信號通路及相關信號分子的表達在人膝骨關節炎中的意義［D］.福州：福建醫科大學，2009.

［38］ 鄭耀文，楊安群，謝獲.人膝骨關節炎PI3K/AKT信號通路及相關信號分子的表達的意義分析［J］.中國醫藥指南，2012，10（29）：83-84.

［39］ XIE GP，JIANG N，WANG SN，et al.Eucommia ulmoides Oliv.bark aqueous extract inhibits osteoarthritis in a rat model of osteoarthritis［J］.J Ethnopharmacol，2015，13（162）：148-154.

［40］ JU SH，TAN LR，LIU PW，et al.Scutellarin regulates osteoarthritis in vitro by inhibiting the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway［J］.Mol Med Rep，2021，23（1）：83-88.

［41］ JIANG RH，XU JJ，ZHU DC，et al.Glycyrrhizin inhibits osteoarthritis development through suppressing the PI3K/AKT/NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro［J］.Food funct，2020，11（3）：2126-2136.

［42］ HUANGXJ，XI YANG，MAO ZK，et al.Vanillic acid attenuates cartilage degeneration by regulating the MAPK and PI3K/AKT/NF-κB pathways［J］.Eur J Pharmacol，2019，859（15）：172481.

［43］ 楊鑫，李源力，蔣萍，等.楊梅素通過PI3K/AKT/NF-κB信號通路對骨性關節炎發展的影響［J］.暨南大學學報（自然科學與醫學版），2020，41（1）：48-57.

［44］ 姚旭，王清華，茹藝，等.芍藥苷抑制PI3K/AKT信號促進細胞自噬治療骨關節炎［J］.吉林中醫藥，2020，40（8）：1076-1079.