生物制劑在兒童銀屑病治療中的研究進展

馮小燕，李欽峰

（天津市兒童醫院，天津 300134）

兒童銀屑病是臨床最常見的紅斑鱗屑性疾病，因其慢性、反復性的特點，給部分患兒及家長帶來沉重負擔，近年來我國不同年齡段兒童銀屑病的發病率呈逐年升高趨勢[1]，30%的患者早于18 歲發病[2]。研究顯示，遺傳、異常的免疫應答、環境等參與了兒童銀屑病的發生。兒童與成人的新陳代謝、皮膚吸收率和藥物代謝程度等不同，因此銀屑病患兒在選擇治療方案時要充分考慮其生長發育的生理特點、年齡、疾病類型、嚴重程度等，因此如何在達到預期治療效果的同時并且提高用藥的安全性顯得尤為重要。部分輕度銀屑病患兒，僅需外用或光療。對于部分中重度銀屑病患兒則需要系統治療，如免疫抑制劑、生物制劑等。生物制劑在一些難治性兒童銀屑病治療方面發揮了積極的作用，并且越來越廣泛地應用于臨床，因此如何正確使用生物制劑是兒童皮膚科亟待解決的問題。目前研究表明，銀屑病的發病與輔助性T 細胞1（Th1）、Th17、Th22及相關炎性因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-23（IL-23）、IL-17A]等共同形成體內異常的免疫炎性反應環境相關[3]，從而在臨床上產生了針對各種通路中炎性反應因子的精準靶點生物制劑?！吨袊鴥和y屑病診療專家共識（2021 版）》[3]中指出：兒童銀屑病系統性治療的生物制劑，根據作用的靶點可以分為：①TNF 抑制劑：依那西普（Etanercept）、英夫利西單抗（Inflaximab）、阿達木單抗（Adalimumab）；②IL 因子抑制劑：烏司奴單抗（Ustekinumab）、古塞奇尤單抗（Guselkumab）、司庫奇尤單抗（Secukinumab）、依奇珠單抗（Ixekizumab）?，F就生物制劑在銀屑病患兒治療中應用的研究進展進行綜述。

1 TNF 抑制劑

TNF-α 是銀屑病發病過程中重要的促炎性細胞因子，能加重Th1 型的免疫反應，TNF-α 抑制劑能降低T 細胞活性及免疫反應性，抑制TNF-α 分泌及其產生的一系列的炎性反應。

1.1 依那西普 依那西普是首個批準用于兒童銀屑病的生物制劑，是一種重組人Ⅱ型TNF 受體-抗體融合蛋白，可特異性結合TNF 受體，進而抑制其介導的免疫異常應答和一系列炎性反應。針對常規治療效果不佳的中重度兒童銀屑病，2009 年歐洲藥品管理局（EMA）批準年齡為6 歲以上[4]，2016 年美國食品和藥品管理局（FDA）批準年齡為4～17 歲患者。兒童用藥劑量為每周皮下注射0.8 mg/kg（最高不超過50 mg）。2006 年，我國批準用于成年人而非兒童。Windschall 等[5]對127 例關節型銀屑病患兒使用依那西普進行為期2 年的觀察，結果顯示關節活動度明顯好轉，且與安慰劑組相比，未見不良反應，提示依那西普療效良好且安全性較高。趙鵬等[6]和倪娜等[7]采用Meta 分析顯示，依那西普在治療兒童斑塊型銀屑病中有明顯的療效和較好的安全性。

1.2 阿達木單抗 阿達木單抗是一種全人源化TNF-α 特異性重組IgG1 單抗。2015 年EMA 獲批用于4 歲以上重度斑塊型銀屑病患兒。2020 年，阿達木單抗成為我國首個獲批用于治療4～18 歲銀屑病的生物制劑。批準常規治療不佳的成人和4 歲及以上兒童與青少年中重度斑塊型銀屑?。ㄍ扑]強度：A）。兒童首次皮下注射劑量為0.8 mg/kg（最高不超過40 mg），首次給藥后1 周開始，每2 周皮下注射相同劑量。陳暢等[8]采用Meta 分析方法顯示，相對于甲氨蝶呤（MTX），阿達木單抗在治療兒童銀屑病方面療效可、安全性較高。2019 年Di Lernia 等[9]觀察阿達木單抗治療54 例重度斑塊型銀屑病患兒，結果顯示，在治療16 和24 周后，達到銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）評分90 分和PASI 75 分的患兒明顯增多，且療效可持續至52 周，未發現嚴重不良反應，提示兒童長期應用有相對的安全性。

1.3 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種基因重組的人鼠嵌合的TNF-α 免疫球蛋白單抗，能特異性與TNF-α 結合從而阻斷其生物活性。2006 年，我國推薦用于經常規治療效果不佳的成人中重度斑塊型銀屑病，未批準用于兒童。關于英夫利昔單抗的國內外文獻報告較少，Tsang 等[10]觀察1 例9 歲泛發性膿皰型銀屑?。℅PP）患兒，同時使用英夫利昔單抗和MTX，患兒耐受性良好。目前需要大數據分析驗證。

2 IL 抑制劑

人體內抗原提呈細胞產生IL-23，加速Th17 細胞分化、增殖，IL-17、IL-21 和IL-22 等多種Th17 細胞因子明顯增多，刺激角質形成細胞過度增殖，在銀屑病的發病機制中起重要作用。

2.1 烏司奴單抗 烏司奴單抗是一種全人源化靶向抑制IL-12/23 的單抗，通過特異性結合IL-12/23的共有亞基p40，從而達到抑制銀屑病異常免疫應答的作用。2015 年FDA、2017 年EMA 均批準用于12 歲以上常規治療不佳的青少年重度斑塊型銀屑病，且均于2020 年擴大年齡限制為6 歲以上兒童。我國批準用于常規治療不佳的成人中重度斑塊型銀屑病，未獲批用于兒童。Landells 等[11]觀察顯示，烏司奴單抗在治療12～17 歲中重度斑塊型銀屑病患兒中顯現出良好的療效及較高的安全性。Zhu 等[12]進行的一項322 例銀屑病患者的Ⅲ期雙盲安慰劑對照試驗結果顯示，在12 周時，使用45 mg 烏司奴單抗后患兒PASI 75 的患者比例達到82.5%，隨著時間的延長，皮疹改善更明顯。

2.2 司庫奇尤單抗 司庫奇尤單抗是一種全人源化選擇性結合IL-17A 的IgG1 單抗，通過阻止抗體受體結合，從而抑制炎性和趨化因子進一步釋放，達到靶向治療的作用，IL-17A 位于炎性反應的下游，與上游靶點相比引起的不良反應范圍更窄。2020 年歐盟、2021 年美國獲批用于治療6 歲及以上兒童中重度斑塊型銀屑病。2021 年8 月我國批準將司庫奇尤單抗用于治療常規治療不佳的體質量≥50 kg的6 歲及以上患兒（推薦強度：A）。兒童使用方法及劑量：體質量<50 kg 推薦75 mg（無低體質量限制），≥50 kg 為150 mg（病情需要時可至300 mg），連續5 周皮下注射，后每4 周給藥1 次。最常見的不良反應為上呼吸道感染。Bodemer 等[13]納入6～18 歲的中重度慢性斑塊型銀屑病患兒，隨機接受司庫奇尤單抗治療，隨訪52 周，結果顯示治療中重度兒童銀屑病快速起效且療效持久，低劑量組12 周PASI 75 應答率達到92.9%。謝輝等[14]發表司庫奇尤單抗治療兒童銀屑病6 例療效評價結果顯示，治療4 周，6 例患者均達到PASI 90，皮損體表受累面積（BSA）顯著降低，且未出現明顯的不良反應。

2.3 依奇珠單抗 依奇珠單抗是一種人源化單克隆抗IL-17A 的IgG4 抗體，阻斷其同源、異二聚體與IL-17 受體結合，進而抑制下游的異常炎性反應。目前FDA 和EMA 均批準用于治療6 歲及以上兒童。我國批準用于成人，尚未通過兒童銀屑病的適應證。國外一項針對依奇珠單抗治療6～18 歲兒童銀屑病、為期108 周的Ⅲ期臨床研究結果顯示，與成人相比，依奇珠單抗治療的療效及安全性無差異[15]。陳祚璽等[16]報告依奇珠單抗治療1 例12 歲兒童GPP，5 周時基本無皮損，隨訪無復發，給兒童難治性銀屑病提供了一種新的選擇。

2.4 古塞奇尤單抗 古塞奇尤單抗是全人源IgG1λ單克隆抗體，與IL-23 P19 亞基選擇性結合，從而靶向治療銀屑病，國內外尚未獲批用于治療兒童銀屑病。相關的文獻報告較少。

綜上所述，生物制劑是從實驗室培養的活細胞中提取的蛋白質藥物，直接作用于免疫系統中與銀屑病有關的特定蛋白質，從而靶向治療銀屑病，在一些傳統免疫抑制治療效果不佳的難治性兒童銀屑病中發揮了重要作用[17]。目前的文獻分析顯示，生物制劑使用率在中重度兒童銀屑病治療病例中居第2 位，僅次于MTX[18]。截至目前，我國僅阿達木單抗和司庫奇尤單抗批準用于兒童銀屑病的治療，大部分生物制劑在兒童中的應用上主要參考了FDA和EMA 的推薦意見，缺乏長期臨床應用的療效和安全性的數據分析研究。在兒童使用方面，年齡、療效、經濟成本，以及篩選適應證、疫苗接種、可能存在的不良反應風險都是需要臨床醫生關注的重點。在使用期間應定期監測相關指標。目前常見的是注射部位的不良反應，發生率較高，但恢復良好。相對于IL，TNF-α 在銀屑病發病通路的上游，可能會激活結核和機會性感染的風險，而位于通路下游的IL抑制劑則相對安全，因此對于中重度斑塊狀型銀屑病，無禁忌證時可優選IL-17A 抑制劑或IL-12/23抑制劑；而對于關節病型銀屑病首選TNF-α 抑制劑。如病情需要，對有腫瘤、結核、肝炎、心力衰竭等高風險因素或既往有相關病史者，可首選IL-17A抑制劑和IL-12/23 抑制劑；在過敏體質或免疫性疾病使用時，可優先選擇完全人源性單抗。對低齡兒童，應在接受生物制劑治療前接種活疫苗。目前的生物制劑有誘導治療和維持治療2 個時期，研究數據顯示，長期維持治療較間斷治療效果明顯，但停藥及減藥維持治療無統一方案，應綜合考慮患兒治療需求、安全性和經濟成本等因素[17]。疾病復發時可選擇傳統藥物治療或光療，亦或重啟生物制劑治療。

生物制劑是一種新型的治療藥物，在兒童銀屑病中的應用時間有限，期待大規模臨床病例及長期隨訪數據驗證。