PET/CT 與淋巴瘤（三）：PET/CT 在惡性淋巴瘤的免疫治療管理中的應用之一

李周雷 陳仲本

CAR-T 療法在淋巴瘤治療中的應用

嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor-engineered T cell，CAR-T）是治療難治性血液系統惡性腫瘤的新型有力工具。該療法基于通過病毒載體對患者來源的T細胞進行遺傳修飾，從而表達人工嵌合抗原受體以識別特定的腫瘤抗原。其中，抗原CD19 在B 細胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）［如彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）］中廣泛表達，因此使靶向CD19的CAR-T治療NHL成為可能［1］。

最初開發的CAR-T 主要用于治療急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）［2-4］；2017 年，兩種新型CD19 靶向的CAR-T 藥物上市，用于復發/難治性侵襲性B 細胞NHL 患者治療，包括DLBCL、高級別B 細胞淋巴瘤、原發性縱隔B 細胞淋巴瘤（primary mediastinal B cell lymphoma，PMBCL），以及經過2 線或2 線以上治療后變異的FL 和MCL［5］。迄今為止，4 種靶向B 細胞CD19 抗原的CAR-T 療法已獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批準：阿基侖賽注射液（奕凱達，Axicabtagene Ciroleucel，Kite Pharma）［6,7］、Tisagenlecleucel（Kymriah，諾華制藥）［8,9］、Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus，Kite Pharma）［10,11］和利基邁侖賽（Breyanzi，Lisocabtagene Maraleucel，Juno Therapeutics）［12,13］。

在后來的幾年中，幾項關于CAR-T 治療復發/難治性（relapsed/refractory，R/R）NHL［14-17］的多中心研究在R/R CD19陽性B 細胞惡性腫瘤患者中取得了令人興奮的效果。與標準療法相比，總緩解率（overall response rate，ORR）和完全緩解（complete response，CR）比例增高，有效改善了臨床結局。

目前，CAR-T 治療根據細胞內信號分子的數量分為四代［18,19］。第一代CAR-T 由CD3ζ 的單個細胞內信號結構域組成，次代療法T 細胞未設置共刺激信號。為了增加抗腫瘤活性［20］，第二代和第三代CAR-T 分別設置CD3ζ 鏈結合一個或兩個共刺激信號結構域，最常見的是CD28 或CD137（4-1BB）等［21-23］。最后，第四代療法又設置了“裝甲”CAR-T，額外表達共刺激配體或細胞因子，旨在改善CAR-T的殺瘤作用［24］。

CAR-T 治療通常包括幾個階段：從患者外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的單采開始，然后分離T 細胞，用于離體轉導和擴增；然后，將分離的T 細胞激活和轉導（例如使用病毒載體）以表達特定腫瘤抗原的受體。在該過程結束時，要擴增經過基因工程改造的T細胞以獲得足夠數量的T 細胞；最后階段包括解凍和輸注［25］?；颊咴诮邮帐状蜟AR-T 治療前，通常接受“橋接療法”以控制其疾病。此外，在CAR-T 再輸注前接受預處理化療，稱為“淋巴細胞耗竭化療”，通常單獨使用環磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）或Cy 聯合氟達拉濱（fludarabine，FC），目的是減輕淋巴瘤負擔并提高CAR-T 療效。

成像對于CAR-T 治療前和治療期間的患者評估起著至關重要的作用。在這種情況下，18F-FDG PET/CT 具有重要作用，雖然目前報道不多［26］。本文將對與B 細胞淋巴瘤CAR-T 治療期間使用18F-FDG PET/CT 相關的文獻數據和主要發現進行總結。

18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤CAR-T 治療的中表現

18F-FDG PET/CT 影像學檢查對疾病分期（結合臨床、形態學和組織學數據）及淋巴瘤患者的療效評估均有顯著貢獻，因此影像學檢查正成為有效制訂治療管理策略的重要組成部分［27］。隨著CAR-T 治療的快速發展，監測療法響應對盡早識別治療失敗以及正確區分應答者和無應答者至關重要。

在CAR-T 治療的背景下，患者通常通過活檢評估CD19 狀態和PET/CT 掃描時間。在輸注CAR-T 之前獲得兩次掃描：時間決定（time of decision，TD）PET/CT，用于評估下一個治療方法；輸血時間（time of transfusion，TT）PET/CT 則在CAR-T 輸注前立即進行。隨后，行兩次PET/CT 掃描監測治療反應：治療后1 個月（month one，M1）PET/CT 和治療后3 個月（month three，M3）PET/CT，其中首次反應評估時的敏感度和特異度分別為99%和100%［28,29］。此外，歐洲康復醫學學會（European Academy of Rehabilitation Medicine，EARM）指南還提供了一些可減少FDG 用量的建議，例如增加研究床位持續時間和使用現代PET/CT 系統，使用新的增強技術提高敏感度或改善性能［30］。

在臨床實踐中，基線通常僅行TD PET/CT，因為并非所有醫療中心都進行治療前掃描。因此，尚不確定在輸注CAR-T 后進行的早期反應評估是否為淋巴瘤對 “橋接”或“淋巴細胞消耗治療”的反應，或者是否可以代表患者對CAR-T 治療的有效反應。因此，CAR-T 治療期間的最佳成像時間尚未完全確定。另一方面，“橋接治療”本身仍處于討論領域［31］。

臨床CAR-T 治療中已經有報道的幾個參數包括，多維爾5 點量表（Deauville scale，DS）、SUVmax及其在不同時間點之間的變化（ΔSUVmax）以及體積分析。DS 是一種國際量表，用于直觀地比較淋巴瘤病變與其他背景組織（如肝臟和縱隔）的攝取。在評估療效時，通常將攝取大于肝臟攝取量作為定義不利緩解的臨界值［32］。根據目前文獻的數據，無效響應的定義為SUVmax的降低值不超過66%［33-37］。體積分析是應用各種方法計算代謝活躍的淋巴瘤體積［38,39］，可作為治療開始前基線或M1 評估的預后因素。

在區分治療應答和無應答患者時，Cohen 等［40］建議使用DS 和ΔSUVmax方法。M1 PET/CT 掃描的Deauville 評分大于3 分，聯合TD-SUVmax作為比較參考。研究發現，輸注CAR-T 后一個月的ΔSUVmax的值，是評估OS 的最強預測指 標。Galtier 等［41］也證實了DS量表與M1 PET/CT 在評估中的作用，與Kuhnl 等［42］最近研究結果一致，其研究證實DS 評分為3～4 的患者早期復發的風險為31%。Breen 等［32］分析了M1 PET/CT 的SUVmax值作為預測參數，并認為閾值10 是部分反應與穩定疾?。╬artial response/stable disease，PR/SD）患者的重要預后預測因子。隨后，Al Zaki 等［43］也確定，SUVmax大于10 作為取自M1 PET/CT 的判定CAR-T 治療有效的標志。

Shah 等［44］還評估了7 名DLBCL 和FL 患者接受CART 治療中期PET/CT 的定量參數。在M1 PET/CT 參數中，3 名患者無可測量的腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、2 名患者MTV 增加、2 名患者殘留MTV。僅那些沒有殘留MTV 的患者在隨訪期間顯示出CR 結局。

另外，M1 PET/CT 提示CR 時，患者表現出對T 細胞治療的長期響應，且與患者對治療的敏感度有關。如果M1 PET/CT 清楚地預測出PR 或發現殘留的受累病灶則是無反應者早期進展標志。在這種情況下，M1 評估似乎是治療響應評估的首選時間段，可作為制定治療干預計劃的參考標準。