膿毒癥的抗凝治療

陳琳，曹斕馨，張根生*

1.浙江大學醫學院附屬第二醫院重癥醫學科，浙江杭州 310009；

2.浙江大學醫學院附屬金華醫院神經外科，浙江金華 321000

膿毒癥往往伴有凝血功能紊亂,血栓形成風險明顯增加[1-2],是靜脈血栓栓塞癥形成的高危因素。凝血功能障礙進一步惡化可發展為彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),一旦發展為DIC,常常為凝血功能障礙的晚期狀態,臨床結局不佳；若能早期發現凝血功能異常,進行干預,有望及時阻斷膿毒癥凝血功能障礙的進展。國際血栓與止血學會(International Society on Thrombosis and Haemostasis,ISTH)提出并更新膿毒癥誘導的凝血功能障礙(sepsis-induced coagulopathy,SIC)概念,制定相應診斷標準[3],這些標準為膿毒癥患者早期發現凝血功能障礙、早期抗凝治療及預后療效評估等研究提供量化指標。鑒于SIC 目前缺乏確切的治療方案,我們對此作一述評。

1 膿毒癥凝血功能障礙及血栓形成

SIC 發病可能機制如下:首先,大量炎癥因子產生和釋放導致凝血過度激活,血管內皮功能出現障礙[4],血小板活化導致血小板數量下降、凝血酶生成增多、炎癥因子和血管性假性血友病因子(von willebrand factor,VWF)分泌增加[5]等,參與凝血功能障礙進展。其次,纖維蛋白溶解受損和抗凝機制(包括纖維蛋白溶解、抗凝因子下降以及抗凝血酶水平降低等)受到抑制[6-7],這些均促進凝血功能障礙[8]。再次,隨著對膿毒癥炎癥和免疫因素的深入研究,“血栓炎癥”[9]及“免疫血栓”[10]又進一步深入闡釋了SIC 這種獨特的凝血功能障礙以及復雜的內在相互作用機制。為此,膿毒癥通過外源性途徑激活、細胞因子誘導的凝血級聯反應、抗凝機制受抑制和纖維蛋白溶解障礙等途徑,導致凝血功能障礙、血栓形成等。

鑒于SIC 錯綜復雜的特點以及膿毒癥本身的異質性,這類患者的抗凝時機、抗凝藥物以及抗凝方式選擇等問題均值得深入探討。

2 膿毒癥凝血功能障礙抗凝治療

2.1 抗凝時機

抗凝時機一直是SIC 最有爭議的話題之一,因為過早和過晚抗凝均可能導致患者不能獲益。Zou等[11]研究發現對膿毒癥患者給予早期抗凝(即入ICU 后48 h 內)與死亡率降低存在關聯,但這項研究缺乏對患者嚴重程度分級及凝血功能障礙嚴重程度分級。Kazuma 等[12]研究發現僅在高危亞組中觀察到抗凝治療與死亡率之間的良好相關性(SOFA 評分13-17；調整后的危險比0.601；95%置信區間0.451,0.800),而在低至中度風險的敗血癥患者亞組中沒有觀察到。2016 年一項系統性分析發現膿毒癥誘導的DIC 患者給予抗凝獲益明顯[13]。近期,Qi 等[14]研究發現抗凝治療雖然不改善SIC 的死亡率,但明顯促進膿毒癥所致DIC 的改善,且不增加出血風險。雖然DIC 時期抗凝仍有獲益,但此時可能不能逆轉DIC 帶來的危重結局,故早期識別凝血功能障礙并適時實施抗凝成為研究重點。隨著對膿毒癥早期凝血功能障礙的深入研究,Kazuma 等[15]報道日本急救學會(Japanese Association for Acute Medicine,JAAM)對于DIC 系統評分3 分或以上的膿毒癥患者開始抗凝治療,預后更好。ISTH 則推薦,當患者存在SIC 時可啟動抗凝治療[1]。近期Cai 等[16]根據患者的臨床和實驗室資料,將SIC 患者分為3 級,其中SIC 2 級患者有嚴重的凝血功能障礙和較差的臨床指標及較高的死亡率,但這類患者可以從抗凝治療中獲益；然而,雖然SIC 1 級患者死亡率較SIC 2 級低,但這類患者抗凝治療不能明顯獲益,且可能和增高的住院死亡率和28天死亡率有關。故盡管SIC 時期啟動抗凝治療,但SIC 級別不同患者獲益仍有不同,而這些最佳時機的研究恰恰是今后深入探討的重點,未來可利用SIC 評分等進行前瞻性高質量研究進一步論證抗凝治療的最大獲益時機。

2.2 抗凝藥物

2.2.1 肝素 肝素是最常用的抗凝藥物,包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(lowmolecular-weight heparin,LMWH)。Fu 等[17]最近采用系統性回顧的方法評估了UFH 在成人膿毒癥患者中的臨床療效,發現UFH 可降低28 天死亡率,尤其是對APACHE II 評分大于15 分的患者獲益更大。2016年膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南建議使用UFH和LMWH 預防VTE,在沒有禁忌的情況下建議首選LMWH[18]。盡管預防VTE 包括膿毒癥患者的報道較多,但是針對SIC 的器官保護以及副作用如栓塞或者出血之間的關系即效益風險比等研究還剛剛起步,有待于進一步論證。

2.2.2 抗凝血酶 抗凝血酶是一種重要的生理抗凝劑,抑制凝血酶和急性炎癥反應[19]?？鼓笣饪s物和重組血栓調節蛋白是日本最常用的抗凝劑,而這些抗凝劑在其他大多數國家并未常規使用。近期臨床試驗顯示:與安慰劑相比,抗凝血酶能顯著降低DIC 的發生率[20]。鑒于抗凝血酶的研究主要在日本開展,故日本膿毒癥和膿毒性休克管理臨床實踐指南有推薦[21],而國際膿毒癥指南未建議使用。因此,抗凝血酶是否能夠預防SIC 的發生以及對已經發生SIC還是否有保護作用,均有待于進一步國際多中心研究。

2.2.3 重組血栓調節蛋白 重組血栓調節蛋白(ART-123)是一種由日本研發的抗凝藥物,可促進凝血酶介導的蛋白C 活化,可降低病死率。近期SCARLET 試驗未發現其顯著降低28 天死亡率[22]。另有針對這些研究(包含SCARLET 試驗)進行的系統性分析,也尚不能明確ART-123 在膿毒癥中的作用[15]。隨后的SCARLET 亞組分析顯示,凝血酶生物標志物水平基線較高的患者接受重組血栓調節蛋白治療,能夠降低死亡率[23]。這些研究提示重組血栓調節蛋白可能對特定的人群獲益,如何篩選這類潛在獲益人群或對SIC 患者進行合理分層,有望成為今后的研究重點。

2.2.4 重組活化蛋白C 活化蛋白C 降解凝血因子Va 和VIIIa,發揮抗血栓形成作用。最初,研發的重組活化蛋白C(drotrecogin α)被批準作為膿毒癥的新療法[24],但隨后發現其可導致嚴重的出血反應,現已停止使用。后開發了重組活化蛋白C 變體,但抗凝活性低。在膿毒癥動物模型中,活化蛋白C 能降低死亡率,但在膿毒癥患者中是否獲益仍需進一步評估[25]。

2.2.5 重組組織因子途徑抑制劑 組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是一種Kunitz 型絲氨酸蛋白酶抑制劑。TFPI 通過直接結合組織因子-VII/VIIa 復合物和FXa 來調節凝血系統[26],但目前缺乏其在SIC 患者中的研究結果,這些研究仍處于進展階段。

2.2.6 甲磺酸萘莫司他 甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一種合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑,可作為DIC 治療的抗凝劑。作為體外抗凝劑,由于其半衰期短,NM 可降低危重患者血液凈化過程中的出血風險[27]。與常規抗凝治療相比,2020年一項研究發現NM 可顯著降低接受血液凈化的膿毒癥患者的住院和ICU 死亡率[28]。由于NM 為新型抗凝劑,目前臨床應用經驗以及相關臨床研究較少,有待前瞻性高質量研究進一步驗證其在膿毒癥以及SIC 中的作用。鑒于其本身具有抗炎、半衰期短等優點,對于接受血液凈化的高出血風險患者是一種安全有效的抗凝劑,其有望在膿毒癥患者抗凝治療中,尤其是需要做血液凈化的患者中獲得應用和推廣。

2.3 特殊膿毒癥的抗凝治療

2.3.1 新型冠狀病毒感染抗凝 自新型冠狀病毒感染暴發以來,這類患者靜脈栓塞的發生率非常高。肺動脈栓塞和深靜脈血栓的發生率分別為16.5%和14.8%[29],且超過20%的栓塞患者入住重癥監護病房?；颊吆喜⒀〞r,病情往往危重,預后不佳。2020 年世界衛生組織(World Health Organization,WHO)建議對新冠肺炎危重患者使用肝素預防血栓栓塞。

新型冠狀病毒性膿毒癥易發生血栓,對這類患者使用預防劑量和治療劑量的低分子肝素治療研究發現,與標準肝素預防血栓相比,治療劑量的低分子肝素明顯降低新型冠狀病毒感染患者D-D的水平,減少血栓事件的發生并改善生存率,但未在重癥患者中發現明顯獲益[30]。對于新型冠狀病毒感染,目前對伴有明顯D-D升高的普通患者推薦治療劑量抗凝,對重癥患者更推薦預防劑量[31]。

2.3.2 膿毒癥不同分型抗凝的研究 膿毒癥本身有很大的異質性,有研究根據住院12～24 h 的常規臨床和實驗室數據,將膿毒癥分為4 種臨床表型(α、β、γ、δ),發現不同表型凝血功能障礙程度也不同；其中δ表型患者更易發生肝功能障礙和感染性休克,其凝血酶-抗凝血酶復合物、纖溶酶原激活物抑制劑1 和D-D也顯著高于其他表型[32],這類患者28 天死亡率最高,可能更需要及時抗凝治療[32-33]。根據凝血標志物(血小板計數、凝血酶原時間-國際標準比值、纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產物(FDP)、D-D 和抗凝血酶活性)將膿毒癥分為4 種表型(dA,dB,dC,dD)[34],其中dA 表型具有最嚴重的凝血功能障礙,高FDP 和D-D 水平,最嚴重的器官功能障礙和高死亡率；dB 表型具有嚴重膿毒癥和中度凝血功能障礙；dC 表型具有中度膿毒癥和輕度凝血功能障礙；而dD表型有輕度膿毒癥,無凝血功能障礙,這些患者對抗凝治療的獲益情況有待深入探討。這些研究提示,如何進行分層對膿毒癥的抗凝至關重要。另外結合機器學習預測模型進行膿毒癥凝血功能障礙的分層研究也至關重要[35]。

3 小結與進展

膿毒癥異質性較大,前期研究缺少分層以及早期凝血功能異常的量化指標等,盡管病理生理學研究取得了進展,但膿毒癥的抗凝治療目前仍存在較大爭論,也缺乏精準的抗凝方案。SIC 標準簡單且易于計算,適于早期識別,根據其分級可指導抗凝治療,但目前仍缺乏有效指標指導精準抗凝。隨著轉錄組學、單細胞測序等研究手段的不斷深入,膿毒癥亞型/類型的不斷分層,有助于更早期識別凝血功能紊亂,深入探討抗凝最佳的治療時機、藥物種類及劑量等問題,為膿毒癥的精準抗凝提供方向和策略,當然這需要前瞻性多中心隨機對照研究的開展來支撐。

作者貢獻聲明陳琳負責資料收集和文章初稿撰寫；曹斕馨參與論文修訂；張根生負責論文修改

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突