老年胰腺癌早期診斷及微創外科治療的研究進展

徐婷 程華 綜述 張維 審校

胰腺癌惡性程度高,預后較差,是診治難度較高的一種癌癥。近些年,胰腺癌的發病率和死亡率呈現出逐漸升高的趨勢,預計到2030年胰腺癌死亡率會升高至癌癥死亡順位的第二位[1]。流行病學調查結果顯示,胰腺癌在多個國家的發病率和死亡率都有逐漸上升趨勢,尤其確診患者5年生存率偏低[2-3]。胰腺癌的發病率具有一定的年齡相關性,年齡越高胰腺癌發病比例越高。近些年,我國甚至全球的老齡化趨勢增加,未來胰腺癌的發病率也會隨之升高。外科手術是胰腺癌早期治療的重要手段,隨著醫學技術的進步,微創外科手術成為胰腺癌外科治療的可行選擇,有力提升了手術安全性。胰腺癌患者行外科手術治療的前提是獲得早期準確診斷,然而由于早期癥狀不典型,確診時患者多已進入中晚期,喪失了手術切除的機會。由此可知提高胰腺癌早期診斷的準確率非常重要。本文就老年胰腺癌的早期診斷方法及微創外科治療方法進行論述。

1 老年胰腺癌早期診斷

1.1 影像學診斷

針對老年胰腺癌診斷的影像學檢查方法包括CT、MRI、內鏡逆行胰膽管造影、內鏡超聲、PET-CT及PET-MRI等。日本一個研究組對200例老年胰腺癌患者的影像學檢查結果進行回顧性分析,結果顯示,B超診斷的準確度為67.5%,MRI、CT和內鏡超聲診斷準確度分別為86.5%、98.0%和80.5%[4]。有學者基于實踐經驗提出針對不能直接確診為胰腺癌的老年病例或無癥狀表現的病例,需要實施內鏡超聲、內鏡逆行胰膽管造影和內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術等檢查以確保獲得明確診斷結果[5]。國內學者分析老年胰腺占位影像診斷結果,內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術診斷敏感度77.8%,特異度100.0%[6]。但是因為內鏡超聲操作存在一定難度,加上檢查操作者的技術水平會影響診斷效能,所以一般不將內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術方法作為診斷首選,而更多作為老年胰腺癌疑似患者的檢查手段。不少學者證實,內鏡下鼻胰管引流抽吸胰液后實施細胞學檢查也對老年胰腺癌的早期診斷有突出價值,但具體價值尚待更多研究論證[7-8]?；谏鲜龇治龌颊?研究認為[9]早期診斷老年胰腺癌需重視內鏡超聲或核磁共振膽道胰管造影的應用,以確認主胰管狹窄或擴張,另外認為管徑異常臨近低回聲區及小囊性病變,且CT提示高度脂肪變對老年胰腺癌早期診斷也有一定價值。研究認為[10]老年胰腺小病變行內鏡超聲檢查后還需接受內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術檢查,考慮到小病變接受內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術檢查可能出現假陰性,因此在確認胰腺存在病變但內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術檢查陰性時,應該接受對比增強內鏡超聲檢查以進行確診;若增強內鏡超聲檢查病變呈低回聲,則重復進行1次內鏡超聲引導下細針穿刺活檢術檢查;若管徑改變及分支胰管擴張,主胰管擴張或局部狹窄,但內鏡超聲未檢出病變,則建議選擇內鏡下鼻胰管引流收集胰液細胞實施胰腺原位癌診斷。相關指南提出,對于胰腺癌高危病例,在行胰腺CT檢查后,可考慮行PET-CT掃描以發現胰腺外的轉移灶,但也提到 PET-CT不能代替高質量的增強CT;而對于轉移風險較高的患者,PET-CT仍不失為一種有效的補充診斷方案[11]。研究認為,PET-MRI作為影像學新技術或可用于判斷胰腺良惡性占位病變[12]。另外,研究證實PET-MRI診斷老年胰腺癌的準確率高于PET-CT[13],與Liu等[14]的研究結論相符。

1.2 實驗室診斷

1.2.1 胰腺癌相關血清標志物檢測 近年來,隨著科技的不斷進步,人們對于癌癥的認識逐漸深入。而在所有癌癥中,胰腺癌是其中最為危險的一種,由于早期癥狀難以發現,一旦發現可能就是中晚期。因此,胰腺癌早期診斷至關重要,而胰腺癌相關血清標志物檢測無疑是其中的一個重要方法。血清標志物指采用生物化學或者免疫學方法,在人體血液中檢測出來、與某一種疾病存在關聯的特定生化物質。在胰腺癌的研究中,血清標志物就是指在胰腺癌的發生發展過程中出現與胰腺癌相關的生化物質。

目前,胰腺癌相關的血清標志物檢測主要有AFP、CEA、CA19-9、CA242等[15]。此類標志物可通過檢測血液中的AFP、CEA、CA19-9、CA242等生化物質來判斷患者是否患有胰腺癌。有學者利用液相色譜質譜法篩選胰腺癌外泌體中的溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺,發現磷脂酰乙醇胺與總生存期關聯度最高[16]。郭懷斌等[17]研究磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌體、分化抗原82外泌體和CA19-9檢測對老年胰腺癌的診斷價值,磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌體對胰腺導管腺癌的診斷價值優于CA19-9,并且磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌體與CA19-9聯合檢測特異度更高。其中,CA19-9是目前最為常用的標志物,其敏感性和特異性都比較高,可以有效地篩查胰腺癌患者。血清標志物檢測可以對早期診斷胰腺癌發揮一定作用,但在臨床實際應用過程中,血清標志物的檢測結果受一些因素的影響,例如乙型肝炎、膽道感染和膽囊疾病等都會造成CA19-9的升高,因此在實際應用中,需要結合其他檢查手段來確認診斷結果。

綜上,胰腺癌相關血清標志物檢測可作為一種有效的診斷手段。

1.2.2 胰腺癌相關基因突變的檢測 胰腺癌是一種高度致命性的腫瘤,相關基因突變的檢測成為了胰腺癌早期診斷的重要手段之一。胰腺癌的發生發展與基因突變密切相關。研究表明,胰腺癌患者的癌細胞往往存在著多個關鍵基因的突變,這些突變使得癌細胞能夠快速增殖、侵襲和轉移,從而導致癌癥的發生發展。在這些關鍵基因中,KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等基因的突變尤為常見,被認為是胰腺癌發生的關鍵因素之一[20]。目前,胰腺癌相關基因突變的檢測技術包括PCR技術、Sanger測序技術、Next-Generation Sequencing(NGS)技術等。這些技術能夠在一個樣本中同時檢測多個基因的突變情況,具有高靈敏度和高準確性,因此在臨床上被廣泛應用。王勇[21]在研究中采用突變富集PCR-RFLP法,對K-ras基因第12密碼子突變進行檢測,顯示血清CAl9-9聯合外周血K-ras基因突變檢測診斷胰腺癌的靈敏度為87.27%、特異度95.74%、陽性預測值96.00%、陰性預測值86.53%,證實了基因突變檢測對胰腺癌的良好診斷價值。梅晗等[22]研究外周血E-selectin、P-selection及K-ras基因在胰腺癌中的突變水平及意義。研究中使用肽核酸鉗制實時定量 PCR 法檢測外周血中 K-ras 基因突變情況,發現胰腺癌組外周血E-selectin水平高于對照組,P-selection水平低于對照組(P<0.01);外周血K-ras基因突變率為 48.3%;胰腺癌患者外周血K-ras基因突變與性別相關(P<0.01),這一研究結論證實外周血 E-selectin 和 P-selection 異常表達以及外周血 K-ras 基因檢測結果與胰腺癌發生發展及預后密切相關。

綜上,胰腺癌相關基因突變的檢測對于其早期診斷和治療至關重要,可能會成為一種有效的檢測手段。

2 老年胰腺癌的微創外科治療

2.1 胰頭癌的治療

胰十二指腸切除術是胰頭癌外科治療的首選方法,常規開腹胰十二指腸切除術操作復雜程度高,腫瘤有效切除率低,術后胰瘺發生率高,術后復發率高,術后5年存活率低,影響了開腹胰十二指腸切除術的推廣應用[24]。有學者發現,對于75歲以上的胰腺癌患者,選擇腹腔鏡胰十二指腸切除術治療可有效減低患者術后3個月內死亡率[25]。有研究證實腹腔鏡胰十二指腸切除術在高齡胰腺癌患者治療中具有一定的可行性[26]。李紅霞等[27]對老年胰腺癌患者實施腹腔鏡胰十二指腸切除術,術后分析顯示合并高血壓、胰空腸黏膜-黏膜吻合術、術后第1天引流液淀粉酶水平≥600 U/L以及胰腺質地軟可能是老年胰腺癌腹腔鏡術后胰瘺發生的獨立危險因素,提示臨床應做好危險因素控制,以控制術后胰瘺發生,改善患者預后。

隨著醫學技術的進步,更多的現代科技應用于醫療領域。除腹腔鏡手術,當前機器人輔助手術逐漸應用于臨床,且證實具有滿意療效。相較于腹腔鏡術式,機器人術式可獲得眼手協同的手術視野,精準度更高,在多個領域得到廣泛應用[28-29]。黨樹偉等[30]應用機器人實施5例胰十二指腸切除術,證實了該術式的安全性及可行性。一項回顧性分析顯示,相較于腹腔鏡胰十二指腸切除術,實施機器人胰十二指腸切除術僅可降低中轉開腹率,但兩種術式的淋巴結清掃、邊緣陽性率和30天病死率結果均無統計學差異[31]。代鑫等[32]進行Meta分析顯示,兩個術式均安全且可行,但達芬奇機器人較傳統腹腔鏡胰十二指腸切除術能控制術中及術后出血,降低中轉開腹風險,加速患者出院,且不會明顯影響手術安全性。由此可知,腹腔鏡手術與機器人手術治療胰頭癌均有較高應用價值,相較于傳統開腹手術優勢明顯,成為胰頭癌微創外科治療的主要選擇。

2.2 胰體尾癌的治療

胰體尾癌是指發生于胰腺中的一種惡性腫瘤,通常在胰腺的體部和尾部形成。目前,胰體尾癌的唯一根治方法是手術切除,但由于胰體尾癌常常沒有明顯癥狀,且通常在患者出現疼痛之前就已經擴散到其他部位,使得許多患者已經失去了接受手術治療的機會。老年患者由于生理機能下降,手術的風險相對較大。研究顯示,腹腔鏡胰體尾切除術在手術時間方面較開腹胰體尾切除術更長,但術中出血量和術后住院時間方面明顯更優,兩種術式在并發癥發生率、胰瘺發生率和圍術期病死率方面無統計學差異[33]。也有研究認為,腹腔鏡胰體尾切除術術后住院時間短于開腹胰體尾切除術,兩種術式術后老年患者的90天病死率無統計學差異[34]。因此在手術前應根據患者的整體狀況進行綜合評估。

對于老年患者,腹腔鏡根治性順行模塊化胰脾切除術與開腹根治性順行模塊化胰脾切除術在術中出血量、術后住院時間和胰瘺發生率等方面差異均無統計學意義(P>0.05)[35]。Kantor等[36]研究顯示,腹腔鏡胰體尾切除術與開腹胰體尾切除術在R0切除率、淋巴結清掃數量方面差異不明顯。

總之,對于老年患者的胰體尾癌,需要根據患者的整體狀況綜合評估,進而選擇多種治療方案,治療過程中要加強營養支持治療,以有效地延長生存期。

3 小結與展望

影像學和實驗室診斷方法是當前老年胰腺癌早期診斷的重要方法。對于老年胰腺癌的早期診斷,傳統診斷模式已不合適,當前針對老年胰腺癌的診斷需要綜合患者病史、疾病危險因素、影像學結果和實驗室結果等,必要時需開展多學科聯合診療。另外關于老年胰腺癌的微創外科治療,當前腹腔鏡術式、機器人術式均得到廣泛應用,應用價值得到證實的同時也顯示出一定不足。鑒于胰腺癌生物學行為的復雜性,在臨床實踐中應根據患者的具體病情,結合所在單位的設備、條件與手術團隊的相關經驗,個體化選擇腹腔鏡、機器人輔助或開腹手術方案。