基于腸道菌群探討腦卒中后失眠的發生機制

賈冉 ,程淑賢 ,周鋮 ,秦潤筍 ,張苗苗 ,劉潔 ,錢百成,胡勛,金杰?

1 河南中醫藥大學 第一臨床醫學院,鄭州 450000;2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 腦病三區,鄭州 450000;3 河南省中牟縣中醫院 腦病科,鄭州 450000

隨著全球范圍內糖尿病、高血壓、肥胖等慢性疾 病發病率的逐年上升,腦卒中已成為全球范圍內最常見的腦血管疾病之一。伴隨著目前老齡化程度的加重,腦卒中將繼續增加全球的疾病負擔,并對患者及其家庭乃至社會造成巨大的壓力[1]。卒中幸存者?；加虚L期后遺癥,尤其是精神健康問題,如抑郁、焦慮和失眠[2-4]。一項隊列研究[5]顯示,在卒中后3～4個月內,56%～68%的患者伴有不同程度的失眠。睡眠不足或睡眠紊亂直接影響病人的神經功能鍛煉與康復進展,加重抑郁、焦慮等不良心理癥狀,并使腦卒中危險因素如糖尿病、高血壓等疾病出現病情波動,甚至增加腦卒中復發的風險及病死率[6]。腦卒中后失眠的發生機制現在尚不明確,臨床上仍無有效的防治措施。因此,迫切需要從新的角度探索卒中后失眠的形成因素,為其治療挖掘新的靶點。隨著基因組技術的發展,腸道菌群在腦卒中發生發展及預后的作用越來越被重視,本文擬從腸道菌群及其代謝物與腦卒中后失眠形成機制的聯系進行綜述,以期為該病的早期預防與臨床治療提供一定的依據和思路。

1 腦卒中與腸道菌群紊亂

腸道菌群是人體微生物庫的重要組成部分,腸道中致病微生物和非致病微生物之間的平衡對于維持人類的健康至關重要。幾項關于人類宏基因組的研究[7-8]發現,腦卒中患者腸道內出現共生或有益微生物的枯竭(以擬桿菌屬、普氏菌屬和糞桿菌屬為主)和機會病原體的相對富集(如巨球菌屬、顫桿菌屬、脫硫弧菌屬和變形菌中的腸桿菌屬等)。而機會病原體中變形菌的增強,特別是腸桿菌,被認為是腸道上皮細胞功能障礙及腸道炎癥的標志物,可能對腦卒中的進展及預后產生一定影響[9]。隨著對腦腸軸認知的加深,研究[10-11]發現,腸道菌群紊亂也是腦卒中的獨立危險因素。一項動物實驗中,在小鼠大腦中動脈栓塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)模型造模期間使用抗生素(阿莫西林/克拉維酸),可減少腦梗死體積并保留感覺運動功能[12]?？赡苁且驗榭股販p少了腸道中與卒中相關的病原微生物。值得注意的是,氨芐青霉素、環丙沙星、甲硝唑、萬古霉素和亞胺培南的廣譜抗生素混合物由于致使有益腸道微生物和機會病原體共同耗竭,使用后反而降低了小鼠的存活率[13]。進一步實驗發現,老年小鼠腸道中合成短鏈脂肪酸(Short-chain

fatty acids,SCFA)的微生物較年輕小鼠明顯減少,但通過糞便灌胃使老年小鼠腸道微生物群“年輕化”后,老年MACO小鼠的成活率可明顯提升[14]。

2 腸道菌群及其代謝產物對腦卒中后失眠的影響

腦卒中后失眠的機制尚不明確,失眠可能由腦損傷直接導致,或與穿透性腦損傷患者大腦皮層某些特定區域的損傷有關。此外,幾種用于治療中風或其合并癥(如高血壓)的藥物可能也會誘發失眠[15]。而越來越多證據表明,腸道菌群及其代謝產物在卒中后失眠的發生發展中可能也起著重要作用。卒中后患者腸道微生物多樣性、厚壁菌門與擬桿菌門比例(F/B)以及有益菌屬(Blautia、Coprococcus、Ruminococcus等產生丁酸鹽的菌屬)豐度的降低可能會導致失眠[16-20]。Grosicki等[16]發現,患者F/B的比率與匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)評分呈負相關,表明F/B越低,則PSQI得分越高,即睡眠質量越差。且有證據表明,擬桿菌門、厚壁菌門下的菌群可通過調節食物攝入和晝夜節律等影響腦卒中后患者的睡眠質量。中藥方劑疏肝解郁湯被證明可以提高患者腸道內F/B比率,升高擬桿菌、乳桿菌等有益菌屬比例,減輕神經功能損傷程度,從而緩解卒中后失眠癥狀。腸道微生物的代謝產物短鏈脂肪酸尤其是丁酸鹽在睡眠中發揮著重要作用。研究[21]表明,小鼠體內丁酸鹽濃度增加使得睡眠持續時間增加,入睡潛伏期減少。而腦卒中后患者腸道微生物紊亂,以及臭桿菌、阿克曼氏菌、葡萄球菌等產丁酸鹽菌群的明顯減少,導致睡眠問題發生率明顯增加[22]。糞菌移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)已在實驗中被證明可增加擬桿菌門、產丁酸鹽的細菌并減少厚壁菌門細菌從而明顯提升患者的睡眠質量[23-24]。另外,Cai等[25]認為針灸可以通過改變卒中后腸道菌群的不穩定狀態,進而可促進腦卒中后失眠的恢復。

3 腸道菌群及其代謝產物參與腦卒中后失眠的作用機制

3.1 炎癥因子對神經系統的異常調節

腸道微生物對于人體幼年時期免疫系統的形成以及成年后免疫系統的調節是非常重要的。正常腸道微生物群的相對豐度下降會導致腸道屏障功能損傷,腦卒中后腸道病原體離開腸道進入血液,激活免疫系統,導致白細胞介素6(IL-6)、C 反應蛋白(CRP)、白細胞介素1(IL-1)、核因子-κB (NF-κB)與腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥因子水平升高[26]。這些炎癥因子可對神經系統產生直接影響,引起迷走神經的抑制以及交感神經的過度活躍,導致人體睡眠障礙。迷走神經是腸道與大腦的重要信號通道,睡眠行為受迷走神經膽堿能纖維的直接調控,因此,迷走神經可以作為卒中后失眠的一個有效治療靶點[27]。

3.2 血腦屏障的損傷

免疫激活下大量的炎癥因子可通過轉運蛋白穿過血腦屏障進入大腦,引起腦組織水腫及炎癥,并影響小膠質細胞、星形膠質細胞的生物功能,導致血腦屏障的通透性增加[28-29]。血腦屏障的功能損傷會導致大分子物質進入腦內,并使卒中后并發癥的發生風險明顯增加[30]。Braniste等[31]發現,腸道無菌小鼠的腦內皮緊密連接發生了明顯改變,正常微生物的耗竭導致內皮緊密連接蛋白(特別是 occludin 和claudin-5)的表達降低,BBB通透性顯著增加,但是通過提高酪丁酸梭菌或Bacteroides thetaiotaomicron等有益菌的相對豐度可以逐漸恢復 BBB 的功能。所以,腦卒中后多種因素導致的腸道微生物紊亂以及共生或有益微生物的減少都可能是BBB損傷的重要原因之一,并引起繼發性失眠等疾病。

3.3 神經內分泌紊亂

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)是人體應激狀態以及睡眠-覺醒周期的重要調控靶點,也是腸腦軸最重要的組成部分之一。腸道微生物群對HPA 軸的激活可能是由于腸道屏障的通透性增加和微生物群驅動的促炎狀態引起的[32]。如今,腸道微生物群與HPA 軸功能障礙關聯機制已基本確定:一方面,腸道菌群紊亂后釋放到血流中的各種微生物抗原可以通過BBB并激活 HPA 軸[33-34]。另一方面,炎癥免疫系統的異常激活所導致的炎癥因子(IL-1、IL-6 和 TNF-ɑ)以及前列腺素的釋放也可引起HPA 軸的持續激活。皮質醇是HPA 軸中常見的代謝物,在體內的長期高水平狀態不僅促進清醒,也可產生神經毒性,并增加卒中后其他并發癥的發生風險[35]。Atish等[36]發現,皮質醇也可由回腸持續分泌,回腸的腸道菌群是皮質醇重要的調節因素,并對HPA軸進行反饋調節。

3.4 代謝產物的分泌失調

腸道菌群常見代謝產物包括SCFA、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、谷氨酸及γ-氨基丁酸等。研究[37]表明,SCFA 能夠改善無菌小鼠BBB的生理功能,抑制HPA 軸反應,多途徑促進睡眠。而腦卒中患者腸道內產生SCFA 的細菌明顯減少,與健康對照組相比,患者血液中SCFA 水平顯著降低[38]?？赡苁亲渲谢颊吒装l生睡眠障礙的重要原因。5-HT 是褪黑激素前體,90%的5-HT 在腸道中特別是在腸嗜鉻細胞中產生,可通過日常內分泌波動調節睡眠-覺醒周期[39],此外,5-HT 可在夜間轉化為褪黑激素,以幫助縮短睡眠潛伏期[40]。卒中后腸道菌群失調將導致腸內皮細胞功能受損,影響5-HT的正常產生,進而導致睡眠質量降低。

4 總結與展望

綜上所述,腸道菌群可通過參與神經系統調節、改變血腦屏障通透性、影響HPA 軸等途徑影響腦卒中后失眠的發生發展。眾所周知,微生物組會影響腦卒中后的行為,但目前我們對其在腦卒中前后究竟如何調節大腦功能的理解仍然有限。腸腦軸的研究主要集中在腸道微生物組的組成與疾病進展之間的關系。盡管在過去幾年中取得了重大進展,上述研究也可以表明腸道菌群通過多種途徑參與腦卒中后失眠的發生發展。但目前仍然缺乏腦卒中后失眠與腸道菌群失調及其代謝產物的直接機制研究,兩者之間的關系仍有許多待澄清。而且微生物組研究臨床轉化的主要障礙是動物模型與患者腸道微生物組之間巨大的差異。益生菌、糞菌移植等治療方法雖已經被證明效果顯著,但僅是小樣本試驗,未在大范圍內證明。未來可在現有證據的基礎上,科學合理地開展腦卒中后失眠與腸道菌群的相關研究,為腦卒中后失眠的防治與恢復提供新的視角。