兒童阻塞性睡眠呼吸暫停診療進展

葉惠如 郝麗娟

摘要?阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見的兒童呼吸系統疾病，未經治療的OSA可能導致頻繁上呼吸道感染、夜驚、遺尿、生長發育遲緩，甚至出現腺樣體面容。目前國內外對兒童OSA研究越來越深入，茲從流行病學、臨床表現、診斷和治療幾個方面對兒童OSA診療進展進行綜述。

關鍵詞?兒童；阻塞性睡眠呼吸暫停；診療進展；高海拔

Progress in Diagnosis and Treatment of Obstructive Sleep Apnea in Children

YE Huiru1，2，HAO Lijuan1，2

（1 Graduate School of Qinghai University，Xining 810000，China； 2 Otolaryngology Department of Qinghai Red Cross Hospital，Xining 810000，China）

Abstract?Obstructive sleep apnea（OSA） is a common respiratory disease in children.Untreated OSA may lead to frequent upper respiratory tract infection，night terrors，enuresis，growth retardation，and even adenoid visage.At present，more and more research on OSA in children at home and abroad has been carried out.This article reviews the progress of diagnosis and treatment of OSA in children from the aspects of epidemiology，clinical manifestations，diagnosis and treatment.

Keywords?Children； Obstructive sleep apnea； Diagnosis and treatment progress； High altitude

中圖分類號：R762??文獻標識碼：A??doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.11.077

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停^［1］（Obstructive Sleep Apnea，OSA）指兒童在夜間睡眠過程中由于上氣道部分或全部阻塞，導致睡眠中出現頻繁覺醒、睡眠片段化，從而引起患兒通氣不暢及睡眠結構紊亂，并引起一系列病理生理的變化，通常與外周血氧飽和度降低和（或）高碳酸血癥有關。OSA是兒童睡眠呼吸障礙（Sleep Disordered Breathing，SDB）中較為常見的呼吸障礙性疾病之一^［2］。

UCROS等^［3］發現，高海拔地區（海拔＞2 500 m）健康兒童的脈搏血氧飽和度（Pulse Oximetry，SpO2）與海拔高度成反比，在睡眠期間，這種缺氧情況更加顯著，且在海拔3 200 m的西藏青少年人群中，藏族女性的SpO2高于男性，但在同等海拔地區出生的漢族人群中，男性SpO2高于女性。這也提示我們，不同海拔高度、不同民族之間，兒童OSA的病因、診斷和治療可能有所不同，高海拔地區的醫護人員應更加關注兒童OSA的患病問題。

1?兒童OSA流行病學

目前不同地區對兒童OSA患病率報道各不相同。美國兒童OSA的患病率在2%～3%之間^［4］，德國兒童OSA患病率從學齡前的1.1%上升到學齡期的4%^［5］，年齡主要集中在2～8歲，是扁桃體和腺樣體與潛在氣道大小比值最大的年齡^［6］。歐洲兒童OSA的患病率在1%～4%之間^［7］，香港兒童OSA的患病率為3.8%～5.8%，其中男孩高于女孩^［8］，國內華西地區的OSA患病率明顯高于華南地區（47.4%對比30.4%），華西地區兒童OSA患病率最高，華南地區患病率最低^［9］。

與歐洲兒童睡眠障礙患病率（25%）相比^［10］，國內兒童睡眠障礙患病率較高，在15.3%～76.3%之間，有研究發現在青海地區（海拔3 000 m以上）^［11］隨著海拔的增高，睡眠障礙的患病率也隨之增高（由40.65%增高到65.83%），＜10歲兒童OSA患病率達到19.83%，這可能與受試者自身睡眠問題存在差異有關，也可能與評估兒童睡眠問題的評估工具、研究區域的經濟和文化差異、海拔差異、兒童喂養方式等有關。

2?兒童OSA睡眠結構特點

與成年人相比，兒童的睡眠結構、呼吸參數、生理病理及臨床表現等有所不同，部分上氣道阻塞在兒童中很常見，并且由于肺儲備減少，足以導致嚴重的后遺癥^［12］。隨著年齡的增長，兒童的睡眠結構逐漸發生變化^［13］，總睡眠時間、快速眼動睡眠（Rapid Eye Movement，REM）期及非快速眼動睡眠（Non-Rapid Eye Movement，NREM）3期逐漸減少，N2期逐漸增加，進入青春期后，N3期進一步減少，入睡階段逐漸推遲，OSA患兒睡眠結構紊亂可表現為：睡眠的片段化，N1期增加，N2期、N3期與REM期睡眠減少，導致睡眠循環結構打亂，兒童的睡眠效率明顯下降，喚醒指數增高，三酰甘油（TC）及膽固醇（TG）水平明顯增高，且與兒童OSA嚴重分級成正比，導致兒童體質量增加，甚至發生心血管疾病前兆^［14］，此外，突觸重塑主要發生在REM期，對中樞神經系統的成熟起到決定性作用^［15］，因此OSA患兒出現認知功能受損、智力影響等可能與此相關。與成人相比，兒童以腹式呼吸^［16］為主，隨著肋間肌的發育，逐漸轉為胸式呼吸，OSA患兒呼吸事件主要發生在REM期，此期咽擴張肌活動減少，肋間肌張力較淺，僅膈肌活動持續，較成人更易出現呼吸暫停、夜間睡眠憋喘等表現。

3?兒童OSA臨床表現

學齡前兒童OSA主要由腺樣體和（或）扁桃體肥大引起，嬰兒時期腺樣體開始增長，在6～10歲時達高峰，之后逐漸萎縮；腭扁桃體自嬰兒期持續增長，4～5歲后保持穩定，直至11歲左右略減小^［17］。由口呼吸發展的特征包括長臉、較低的額面部高度和上頜間隙縮小^［18］。對于未經治療的嬰幼兒OSA可導致患兒生長遲緩^［19］，學齡前患兒更易出現白天嗜睡、夜驚、夢魘、入睡困難、磨牙等表現，可能與神經系統發育尚未完善、精神過度緊張、學習壓力大、白天過于興奮等多方面原因有關^［20］。此期患兒主要表現為睡眠不安、白天癥狀易激惹、性格改變^［23］，對監護人白天工作產生影響^［34］。

學齡期及青春期OSA患兒多表現為肥胖^［21］，主要表現為短頸、面部垂直尺寸減小，這與5歲之前關鍵的窗口期相關，即夜間睡眠可能對隨后的學齡期、青春期肥胖狀態產生較大的影響。肥胖合并OSA患兒日間癥狀以注意力缺陷、嗜睡、晨起疲勞為主，其中嗜睡、注意力缺陷癥狀更突出，夜間癥狀以打鼾、張口呼吸、出汗為主，且更易出現睡眠片段化^［20］，睡眠碎片化和繼發于OSA的腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）釋放增加可能導致遺尿癥^［22］，也可能與肥胖兒童不健康飲食有關，超過功能性膀胱的容量，導致夜間遺尿，增加心理痛苦，造成遺尿、痛苦和肥胖的惡性循環。許志飛團隊發現OSA患兒中樞神經系統受損后，可導致兒童性格的改變，出現易怒、注意力缺陷、多動、情緒不穩定、孤僻、智力下降等^［23］，進而影響兒童的社交、學業成績，其中與成年人最大的不同就是此期患兒可出現多動、遺尿癥。兒童早期睡眠問題不僅對兒童的發育有害，而且可能與青春期心理健康問題的因果關系，特別是焦慮、抑郁等有關，這一發現為青少年心理健康問題的早期預防和干預提供支持^［24］。

OSA同時也可損傷其他系統及產生嚴重并發癥。代謝綜合征與OSA之間存在雙向的前饋關聯，一項前瞻性研究表明^［25］，兒童中期（9歲）的代謝暴露（包括肥胖、瘦素、C反應蛋白和整體代謝風險）在4年后的青少年早期就診時預測了睡眠障礙性呼吸疾?。ㄆ骄挲g13.2歲），其中瘦素^［26］與體質量指數（BMI）、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、空腹胰島素（FINS）、TC等呈極強正相關，可能會使OSA患兒發展為早期代謝綜合征。長期的睡眠剝奪也可影響體內激素的代謝，引起甲狀腺細胞凋亡和濾泡增生，一項小鼠試驗中^［27］發現，在睡眠剝奪后小鼠的甲狀腺質量、細胞形態、各項生化指標等方面均出現異常變化。此外，兒童OSA與心血管風險增加有關^［28］，如自主神經調節受損、右心室和左心室肥厚、體循環和肺動脈壓升高等，患兒血壓和血壓變異性較高^［29］，尤其是夜間收縮壓變異性，這種血壓的變異性與左心室質量指數評分相關。

4?兒童OSA診斷

由于兒童處于生長發育的重要階段，其診斷標準與成人不同?！秶H睡眠障礙分類第三版（ICSD-3）》中認為^［2］，兒童OSA診斷標準必須滿足以下條件：1）至少存在下述1項：夜間睡眠打鼾、夜間睡眠呼吸困難、日間癥狀（嗜睡、多動等）。2）多導睡眠監測（Polysomnography，PSG）中的診斷標準為（存在1項及以上）：a.每小時睡眠中發生一次或多次阻塞性事件（阻塞性或混合性呼吸暫?；蜃枞缘屯猓┘碠AHI≥1次/h；b.阻塞性通氣不足：pa（CO2）＞50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），占睡眠時間25%以上，并伴有打鼾，胸腹矛盾呼吸；c.鼻導管壓力波形變平。歐洲呼吸學會^［30］最新版睡眠指南和美國較為一致，而相比于2007年我國兒童OSA指南以AHI＞5次/h或阻塞性呼吸暫停指數（OAI）＞1次/h，最低動脈血氧飽和度（SaO2）＜92%作為兒童OSA的診斷標準，最新的2020年中國兒童OSA診療指南^［1］重點推薦阻塞性呼吸暫停低通氣指數（OAHI）>1/h作為兒童OSA的診斷界值，以PSG指標對OSA嚴重程度分級，輕度：1次/h

4.1?多導睡眠監測?美國兒童學會推薦PSG作為診斷OSA的金標準^［4］。從20世紀30年代至今，科學家們從腦電活動的發現到對睡眠的重視，直到1937年開啟了人類第1次夜間腦電睡眠監測，最終發展為集合腦電圖、肌電圖、血氧飽和度、呼吸氣流信號等為一體的全新PSG系統，可以較為全面地監測患者睡眠期間的變化。美國睡眠醫學會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）^［31］將OSA評估診斷的監測儀劃分為4個等級，Ⅰ級指PSG，要求必須涉及睡眠結構、心血管、血氧、體位、呼吸努力、呼吸氣流6個種類，且至少記錄7個指標，并且專業技師人工監測；Ⅱ級睡眠監測同樣涉及7個指標，但相較于I級設備，心率監測可替代心電圖，可無睡眠體位，另可無人值守狀態下床旁監測^［32］，Ⅱ級睡眠監測可作為診斷成年人及年齡較大兒童OSA的工具，也可用于由于條件限制不能完成標準PSG的6歲以上兒童及青少年；Ⅲ～Ⅳ級均為便攜式監測（Portable Monitoring，PM）。此外，美國睡眠醫學會（AASM）、歐洲呼吸學會及國內均推薦高危人群（<2歲、肥胖、唐氏綜合征、顱面異常、神經肌肉疾病、鐮狀細胞病等）使用標準PSG進行診斷，Ⅲ～Ⅳ級可以作為早期OSA篩查工具。

4.2?問卷調查?1999年FRANCO等^［33］首次提出問卷模式，制定了包括睡眠障礙、身體癥狀、情緒不佳、白天功能和對監護人的影響程度5個維度的兒童OSA-18量表，適用于18歲以下的兒童，通過對同室監護人的詢問，了解患兒的睡眠情況、對患兒及監護人的生活影響，OSA-18量表也同樣適用于中國兒童，評分越高，提示OSA對患兒及監護人生命質量的影響越嚴重，此量表可以幫助篩查兒童OSA，也適用于評估患兒術后生命質量的改善程度^［34］。單純量表篩查可能存在信息偏倚，可以加用夜間氧飽和度的測定作為初篩基層兒童OSA的方法^［35］。除此之外，兒童睡眠問卷、OSA評分、OSA-6等也可輔助篩查患兒睡眠情況。

4.3?其他?兒童OSA的診斷還應結合患者相關病史、家族史、癥狀體征，詳細進行耳鼻咽喉的體格檢查、BMI等，結合上氣道的影像學表現來觀察患兒有無解剖方面的因素，如顱面部的下頜后縮、舌后位、腺樣體肥大、扁桃體肥大、氣道其他區域的淋巴組織肥大增生等，可多方面綜合評估患兒的睡眠狀況及嚴重程度，對確立治療方案有極大的幫助。除傳統的鼻咽部的檢查方法外^［36］，近年來藥物誘導內窺鏡（Drug-Induced Sleep Endoscopy，DISE）^［37-38］也逐漸應用于兒童OSA，用以評估上氣道，其優點在于能夠獲得氣道的三維視圖，并在同一手術環境中提供手術干預，可用于腺樣體和（或）扁桃體術后出現持續性梗阻癥狀的患兒，雖然可使用PSG評估患兒病情，但DISE更易確定梗阻的具體部位，對于高風險OSA患兒^［39］，術前進行DISE是有益的，術后也可用作指導治療。

近年來，越來越多的研究傾向于早期篩查，認為所有兒童應接受打鼾篩查，詳細檢查應側重于腺樣體扁桃體疾病、BMI以及心臟和顱面畸形，強調了多學科早期識別、綜合診療，以及關注OSA患兒治療后的癥狀持續狀態和緩解情況。目前國內外的研究大多涉及平原地區OSA患兒的數據，海拔不同對兒童睡眠及血氧飽和度造成影響的相關報道較少，國內外的指南中也尚未提及海拔對兒童OSA的影響。

5?兒童OSA治療

根據OSA的病理生理及病因，可采取針對個體化治療，但總的目的還是在于保持上呼吸道的通暢，穩定呼吸模式，并確保肺部的充分通氣。

5.1?無創正壓通氣治療（Non-invasive Positive Pressure Ventilation，NPPV）?NPPV最早應用于成人OSA，隨著技術的發展，近年來逐漸應用于兒童OSA^［40］，其治療有效率與安全性較為可觀，國外報道治療的年齡范圍從生后1周～19歲4個月，國內有報道^［41］出生40 d的嬰兒使用NPPV后，PSG數據均有顯著改善。兒童OSA治療指南^［1］也提出，對于存在手術禁忌證、扁桃體和（或）腺樣體術后OSA持續存在及選擇非手術治療的OSA患兒可推薦使用NPPV，也可作為重度OSA患兒圍術期補充治療方案及特殊OSA患兒在等待顱面手術過程中采取的暫時干預措施。有研究^［42］顯示經NPPV后，患兒的血氧飽和度有明顯的回升并趨于穩定，呼吸暫停癥狀、白日癥狀、OSA-18評分及PSG相關數據也有所改善。對于接受NPPV或其他無創通氣治療的OSA患兒，必須在PSG下完成壓力滴定，并需要定期重新評估參數設置的適宜性。關于NPPV依從性^［43］的管理，充分的依從性定義為1個月的70%的夜晚使用至少4 h，在初始使用時可能會產生面罩不適、口干咽干、面部皮膚刺激等不良反應，甚至出現鼻塞、鼻漏、鼻出血、與面罩相關的面部皮膚紅斑和面中后縮等并發癥，因此醫生治療后隨訪和指導家長良好的監督是尤為重要的。高海拔地區^［44］成人NPPV中呼吸機治療壓力普遍較低，同時其治療壓力隨海拔高度的增加需適當減低，因此在針對高海拔地區兒童無創通氣治療時需考慮海拔的因素，進行相應的調整。

5.2?藥物治療?上呼吸道疾病如急性上呼吸道感染（急性扁桃體炎或急性腺樣體炎、鼻-鼻竇炎）、變應性鼻炎均有可能是兒童OSA的誘因或病因，國內外^{［1，30］}關于兒童OSA的治療指南中提到，對于輕度、中度OSA患兒，可通過抗炎藥物治療^［45］，包括鼻用糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物等，可有效改善OSA患兒的間歇性缺氧和睡眠片段化等表現，也可改善其注意力損害、生命質量評分，有研究認為^［46-47］，規律使用藥物治療不僅具有抗炎、抗水腫作用，而且能控制鄰近腺樣體的鼻黏膜變應性炎癥，去除持續刺激腺樣體病理性增生的誘因，縮小腺樣體、扁桃體體積，緩解上氣道的阻塞現象，降低輕度至中度OSA的嚴重程度，聯合使用糠酸莫米松鼻噴霧劑及孟魯司特使7～14歲患兒在腺樣體大小改變、鼻塞、張口呼吸等方面療效明顯，可避免手術，但對肥胖患兒的反應較差。

5.3?手術治療?腺樣體、扁桃體肥大是兒童期OSA最常見的致病因素，腺樣體和（或）扁桃體切除術（A&T）是最常見的治療方法，國內指南^［1］提出A&T可作為咽部腺樣體和（或）扁桃體肥大并伴有中、重度OSA患兒的首選治療方法，此外，A&T^［48］對于輕度OSA患兒也有很好的療效。目前國內外較常采用的術式是低溫等離子輔助雙側扁桃體和（或）腺樣體的切除術，較傳統術式具有更好的療效和更低的疼痛感，術后對患兒的免疫功能也沒有產生較大的影響^［49-50］，可有效改善左心室舒張功能^［51］，降低心血管風險，在超BMI和肥胖的青少年中^［52］，A&T也可有效改善BMI評分，對于術后的遠期療效，有研究顯示在術后2年內顯著改善了患兒的生命質量^［53］。一項關于A&T治愈率的Meta分析^［54］表示，以術后AHI＜5次/h為治愈標準，術前AHI＞10～20次/h患兒手術治愈率為89.7%，而術前AHI＞20次/h手術治愈率為72.7%。另一項多中心研究稱^［55］，近600例接受A&T治療OSA的兒童，AHI從18.2次/h降至4.1次/h，但僅27.2%的兒童觀察到OSA完全消退，對于術后持續性OSA、呼吸并發癥患兒仍需要氣道正壓或高流量鼻導管的呼吸支持。美國《兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的診斷和管理》^［56］指出，A&T術后仍需要密切監測兒童的睡眠質量、呼吸道并發癥等，術后6～8周需重新評估患兒的睡眠情況，以便及時發現術后持續性OSA，及早行多學科綜合管理，考慮其他療法或其他輔助療法，如持續氣道正壓通氣（CPAP）、減輕BMI、針對特定梗阻部位的手術等^［57］。

舌下神經刺激器（Hypoglossal Nerve Stimulators，HNS）作為上氣道刺激形式，較常應用于無法耐受正壓治療的成人OSA患者^［58］，可為成年患者帶來可觀的遠期療效，目前，國外有幾例^{［40，59］}關于難治性OSA患兒植入舌下神經刺激裝置的病例，此方法作為難治性OSA、CPAP依從性差的患兒或OSA合并21-三體綜合征患兒新的手術治療方式正在流行，但其在兒童中的禁忌證不太明確，治療方式推行時間短，對兒童長期生長發育及遠期療效尚不明確。

5.4?口腔矯正器（Oral Appliance，OA）?口腔矯正器^［60］分為上頜擴弓治療或下頜前導矯治，作用原理為將上頜或下頜復位，以增加上氣道的空間并減少上氣道的塌陷，可明顯改善白日嗜睡，其最佳治療年齡尚未明確，指南推薦上頜擴弓治療適用于腭中縫骨性愈合前的患兒，雖然這種治療方法有關于青春期前的成功案例，但臨床結果存在很大差異，在青春期晚期和成年人中，這種治療可產生無法預測的結果，因為在這些患者的生長過程中，實際年齡不能作為確定中腭縫線發育階段的指標^［61］，上頜擴弓治療后隨訪3年以上，觀察到治療前后AHI的改善率為73%［從（8.46±7.82）次/h至（3.2±2.62）次/h］^［62］。下頜前導矯治適用于青春期前采取治療，長期治療（6個月及以上）優于短期治療。此治療方法存在一定的不良反應，由于是被動地施加力導致上氣道的打開，會導致疼痛、流涎、咬合障礙等，因此按時隨訪及評估是很有必要的^［63］。

6?小結與展望

目前，國內外對于兒童OSA治療方案多元化，因此兒童OSA還需要更深入的研究，特別是高海拔地區OSA患兒的診療，應全面了解并積極采取治療措施，必要時可采取分步治療，此外對于OSA患兒治療后遠期療效評價研究較少，尤其是高海拔地區，缺乏兒童OSA相關的完善資料，尚需要我們進一步研究和探索。學齡前期及學齡期兒童正處于身體、智力的快速發育階段，此時由OSA引起缺氧可能進一步引起生長發育遲緩、認知障礙或智力發育遲緩，這不僅對兒童本身是一種傷害，對于一個家庭來說也是一種傷害，臨床做到一級預防，并加大對于兒童睡眠障礙疾病的宣教、研究和診療等工作任重而道遠。

利益沖突聲明：無。

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基金項目：高海拔地區居民晝夜血氧飽和度差異的相關性研究（2019-HZ-811）作者簡介：葉惠如（1995.07—），女，碩士研究生在讀，住院醫師，研究方向：兒童阻塞性睡眠呼吸暫停治療，E-mail：yehuiru1970@163.com通信作者：郝麗娟（1964.12—），女，本科，主任醫師，研究方向：兒童阻塞性睡眠呼吸暫停診療，E-mail：haoli599@sina.com