黃蜀葵花抗動脈粥樣硬化的研究進展

馬曉珺，呂東嶺

（1.南京中醫藥大學 第一臨床醫學院，江蘇 南京 210003；2.江蘇省中醫院 心血管科，江蘇 南京210003）

目前我國患有高血壓、糖尿病及血脂異常的人數逐年遞增[1]，這些危險因素皆可導致血管生理結構及功能的改變，進而引發動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）?，F臨床大數冠心?。–oronary Atherosclerotic heart disease，CHD）患者初發疾病多由于亞動脈粥樣硬化狀態進展導致斑塊破裂，不穩定斑塊的脫落及破裂是導致CHD 等重大心血管疾病死亡的主要原因[2]。AS的發病機制目前主要可概括為脂質沉積、平滑肌細胞增殖、免疫-炎癥反應、血栓形成、腸道微生態失衡及細胞自噬與焦亡等學說[3]。CHD 死亡率的逐年增加，使得我國在心血管保護方面采取了一定的措施,現有的臨床治療方案多從調節血脂、抗血小板、抗凝和溶栓、擴血管、抗炎、抗氧化等方面穩定斑塊來解決動脈粥樣硬化類問題，但臨床中患有此病的患者斑塊掉落的風險仍未降低。祖國醫學近年來也在抑制動脈斑塊方面探尋有效防治手段，并取得了一定的成就。近期相關研究表明，中藥黃蜀葵花在抑制動脈粥樣斑塊形成及治療心血管疾病上可能有一定作用。

1 黃蜀葵花藥理作用與AS 病機

1.1 黃蜀葵花的藥理作用

黃蜀葵花是錦葵科植物Abelmoschus manihot(L.)Medic.黃蜀葵的花冠晾曬制品，采摘期多為夏秋兩季，生長地大多為山谷間的草叢、田邊或是路邊矮小灌木叢間，該藥初次記載于北宋《嘉佑本草》中，在《本草綱目》中記載本藥“消癰腫，浸油涂湯火傷”，后被記載于各版《中國藥典》中。黃蜀葵花作藥用味甘、辛，性寒、涼，可利尿通淋、清熱解毒、活血止血，《本草衍義》中記載此藥為瘡家要藥。據報道，黃蜀葵花主要含有黃酮類、還原糖類、鞣酸類及長鏈烴類等分子化合物[4]，其中，黃酮類化合物為其主要活性成分，黃蜀葵花總黃酮（Total flavones ofAbelmoschus manihot，TFA）是該藥用主要成分，槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-洋槐糖苷、槲皮素、楊梅素、金絲桃苷等五類黃酮類化合物[5]對黃蜀葵花發揮藥理作用有重要影響。臨床藥理學研究發現黃蜀葵花可參與抗炎、抗氧化作用發生機制來保護血管內皮細胞，改善血流動力學，維護血管內皮功能，促進新生血管形成?，F臨床多用于慢性腎病的治療，黃蜀葵花制劑多應用于糖尿病腎病、IgA 腎病、蛋白尿等各類腎臟相關疾病[6]，此外，黃蜀葵花在肝臟及腸道炎癥方面也有保護治療作用[7]。

1.2 動脈粥樣硬化的中醫病機

在中醫學中并未有適合“動脈粥樣硬化”的具體疾病名稱，現大多根據其發病機制及主要癥狀的不同可將其歸屬于“眩暈”“胸痹”“真心痛”“脈痹”“脈積”等疾病范疇[8]。中醫學認為本病的病機較為復雜，不能簡單概括為某一病理變化，相關學者皆認為其主要分為虛實兩種類型[9-11]?，F代臨床研究已證實動脈粥樣硬化的病機本虛標實，是內外因共同作用的結果?！端貑枴そ浢}別論篇》中曾提到：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也?！贝似U述了脾腎在機體調節中的作用，脾主后天之精，腎主封藏先天之精，脾腎陰陽虧虛,先天之精受到損傷，后天之精無法補養，津液無以化生，代謝輸布異常，導致水濕病邪停滯于體內而產生水濕、痰濁等病理產物，郁積日久還可釀生痰熱，致膏脂聚積，中醫學常認為膏脂是產生AS 的重要病因。除此之外，標實還可由于飲食不調、外邪侵襲及不良生活習慣等，形成血瘀、寒毒、熱毒等病理因素。各種病理因素相互作用，瘀滯脈道，使得脈絡中毒邪積滯，損傷人體正氣，氣血陰陽俱虛，加重脈絡受損，促進AS 進程。本虛也可概括為心脾兩虛、肝腎陰虛、心腎陽虛。該病在治療上多遵循活血化瘀、清熱解毒、扶正祛邪等治療原則。

2 黃蜀葵花對血管內皮功能的作用

2.1 AS 中血管內皮功能受損的發生機制

AS 是由脂質因子異常引起的一種多發性、免疫性慢性血管炎癥反應[12-14]。血管內皮細胞、單核/巨噬細胞，淋巴細胞和內膜平滑肌細胞都是該疾病發生發展的主要參與者，在正常情況下，血管內皮中不會有白細胞的聚集，但當促炎因素發生時，內皮細胞可分泌一種白細胞黏附分子，該分子在細胞內與其配體相互作用從而吸附T 細胞、淋巴細胞向血管內皮聚集、黏附，形成內皮巨噬細胞，同時誘發適應性免疫應答反應，并在此過程中巨噬細胞吸附脂質，形成富含脂質的泡沫細胞[15]，泡沫細胞在經過凋亡和壞死后形成進展性動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心。隨著時間的推移，平滑肌細胞逐漸生長，覆蓋于脂質核心表面，形成纖維脂質斑塊，在周圍纖維帽組織中可發現有大量淋巴細胞聚集，誘導免疫反應[16]，同時血管內皮細胞的代謝也會發生變化，并通過細胞因子的作用促進炎癥發生、凝血形成等一系列病理過程。因此，血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化形成和進展的一個關鍵因素點。AS 中不穩定斑塊破裂及斑塊侵蝕皆可引發局部血栓形成，最新研究發現內皮細胞凋亡可能是斑塊侵蝕的最主要決定因素[17-18]。相關研究表明炎癥是促使斑塊破裂和某些形式的淺表斑塊侵蝕的關鍵因素[19-21]。血管內非穩定斑塊多是由薄層纖維帽覆蓋的大分子脂質核心，纖維帽容易破裂，掉落在血管中成為血栓，后血栓迅速擴張充滿管腔,破壞血管內皮內環境及功能，則導致缺血及梗死，是造成大多數冠心病死亡的重要原因[22]。因此，保護血管內皮細胞（vascular endothelial cell，VEC）及血管內皮功能可有效減緩斑塊進展。

2.2 黃蜀葵花保護血管內皮

各種藥理學實驗已證明TFA 具有抗炎、抗氧化、保護心腦血管等藥理學活性[23]。潘武、周青等[24-25]研究發現黃蜀葵花可通過改善缺血再灌注，改善血流動力學等作用 ，發揮對心腦缺血性損傷的保護作用。楊淑惠等[26]通過腸道菌群基因測序及非靶向脂質代謝組學分析，建立炎癥性腸炎（IBD）小鼠模型，予以黃蜀葵花干預，結果發現其可明顯抑制鞘脂代謝通路中神經酰胺及鞘磷脂的合成，證明黃蜀葵花可有效抑制體內脂質合成，調節脂質代謝。王玉等[27]研究發現，在糖尿病腎病腎小管病變大鼠中，予以黃蜀葵花總黃酮（TFA）和活性氧（ROS）干預后，TFA 和ROS 組大鼠血肌酐（Scr）和甘油三酯（TG）水平明顯下降。

3 黃蜀葵花對血管內皮因子的作用

血管內皮活性因子是保證血管內皮功能完整性的重要物質基礎。AS 發生發展過程中，在不穩定斑塊中新發生的血管對AS 的病理生理機制起著不可或缺的作用。新生血管在形成過程中有許多內皮因子的參與，多種生長因子共同參與調節并誘導血管新生，其中包括血管內皮活性因子及血管內皮生長因子VEGF 家族。近期有研究表明，黃蜀葵花有效成分TFA 可有效降低血清中血脂水平，并通過調節血管活性物質一氧化氮（nintric oxide, NO）、細胞中氧化應激反應及內皮素水平（ET-1）改善內皮細胞功能，從而保護血管的內皮，減緩AS 的發生和進展[28-29]。

3.1 黃蜀葵花對NO 的作用

血管內皮受損是導致動脈粥樣硬化的重要病理基礎之一，血管破環過程中氧化應激過程可誘導內皮功能障礙。NO 是保護血管內皮功能的有效內皮活性因子，該物質作為一種關鍵有效的內皮源性舒張因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF），能有效的維持血管彈性，其主要通過維持血管舒張性和收縮性的穩態，調節血管張力，保護血管內皮。另外也在抗血小板聚集、炎癥反應、血管平滑肌細胞增殖遷移、白細胞黏附和抗氧化等方面有作用。因此，NO 生成減少可能會影響血管舒張及收縮的平衡，降低血管彈力，進而誘發血管內皮損傷。許多研究已證實NO 的生成增加或提高NO 的生物利用率都可有效防治血管內皮功能破壞。HE H 等[30]通過體內、體外實驗，為驗證阿霉素對血管毒性作用，使用一氧化氮合酶抑制劑干預發現，阿霉素在誘導血管毒性過程中，可有效抑制一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的解偶聯作用，導致內源NO 生成減少，NO 的生成減少可明顯改善血管內皮功能，誘導血管內皮功能障礙。王麗等[31]通過構建高膽固醇小鼠模型，予以煙酸及NOS 抑制劑干預，研究發現干預后激活了NO/cGMP/cGK 通路，NO 生成增加，對高膽固醇血癥造成的血管內皮損傷有明顯緩解作用。有研究發現，黃蜀葵花可明顯改善NO 減少引起的血管內皮功能障礙，劉馳等[32]研究發現金絲桃苷減緩動脈粥樣硬化的病理進程,其機制可能就是通過降低低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）水平、影響 NOS 活性、調節 NO 的合成,進而改善血管內皮功能實現的。CHEN X 等[33]通過構建鐵過載誘導人臍靜脈血管內皮細胞功能障礙模型，驗證槲皮素對血管內皮的保護作用。研究發現，槲皮素可以減弱鐵誘導的血管內皮損傷，其作用機制表現為減少活性氧的生成，增加二甲基精氨酸-二甲胺水解酶II(Dimethylarginie Dimethylaminohydrolase II,DDAH Ⅱ)表達和活性，降低不對稱性雙甲基精氨酸 (Asymmetric dimethyalarginine, ADMA）水平，增加NO 含量和p-eNOS/eNOS 比值，最終導致內皮細胞凋亡減少。該結果證實黃蜀葵花有效成分可通過減少內源性NO 的生成進而抑制血管內皮細胞凋亡來保護血管內皮。有學者發現槲皮素還可通過ANP/NO 信號通路促進NOS/NO 的生成，保護甲亢引起的血管損傷，進而治療心血管疾病[34]。

3.2 黃蜀葵花對血管內皮生長因子的作用

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種促有絲分裂原，功能多樣，在調節血管病變及生理功能方面有特異作用，尤對血管內皮細胞具有獨特親和力，VEGF 作為一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，能促進血管內皮細胞分裂、增殖、遷移以及促進細胞外基質變性、增加血管通透性，還具有促進炎癥反應、抗凋亡等作用。研究發現，AS 斑塊中只要有新生血管發生，VEGF 及其受體則會明顯高表達于AS 斑塊內，在進展到晚期AS 病變中長期高水平的VEGF-A 表達有助于提升斑塊中新生血管和斑塊易損性的可能性[35-36]，由此推測VEGF 對非穩定性斑塊的發生發展起重要平衡作用。在易損斑塊的進展期，動脈中會有大量病理性新生血管形成[37]，這些新生血管大多由多個內皮細胞堆積而成，沒有周細胞、平滑肌細胞及纖維蛋白結構作為支撐。這些不成熟的新生血管堆積成斑塊脂質核心的纖維帽，在受到炎癥侵襲時更容易造成斑塊破裂。有研究發現，VEGF 還可上調促炎癥細胞表達基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP),使細胞外基質降解，破壞纖維帽表層，最終引起斑塊破裂出血，產生血栓，繼而誘發產生各種惡性突發性心腦血管不良病變[38]。

黃蜀葵花及相關制劑在近期研究中已被證實有調節VEGF 的作用[39]。蘇清敏等[40]在觀察黃葵膠囊抑制糖尿病腎病患者血管內皮功能障礙的過程中發現，黃葵膠囊可顯著降低血清中VEGF 含量，穩定血管內皮功能。

4 心腎相交，心腎同治的理論應用

在正常生理情況下，人是一個陰陽保持穩態的有機整體?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗分性醒裕骸瓣幤疥柮?，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”。陰平陽秘，陰陽調和，人體精神得以滋養。人的五臟也有陰陽之分，其中心居于胸中，屬陽，腎居于腰間，屬陰?！毒霸廊珪っT余義》中曾曰：“命門為精血之?！迮K六腑之本，五臟之陰氣，非此不能滋；五臟之陽氣，非此不能發?！泵T之火多為腎火，腎中精氣被認為是五臟六腑的本源。乙癸同源，精血充足則鼓邪外出。心主火，腎主水，兩者關系表現在心腎相交，君相安位，精神互用三個方面。心火下降于腎，則腎水不寒，腎水上潤于心，則心陽得陰以中和。心腎相交，水火既濟，則脈道通利，正氣充盈。心腎不交，陰陽失衡，脈道失利，多有病邪產生。

心主身之血脈，心氣足暢，精微疏布，血與脈運行無阻，則積垢難生。而腎主藏精，氣納精藏，還有通腑及潔腑之功。故腎氣足則四臟皆壯，行水之能正常，則邪出有路。腎中精氣充沛，滋養神明，則可保證心神寧和。若腎陽虧虛，難以上濟于心，心陽不足，胸陽不振，心氣難以化生，無心氣推動，血流無力，停滯于脈中，久而成瘀，瘀血內生，痹阻心脈；若腎陰虧虛，腎水難以調和心火，心之氣化不利，津液代謝失常，聚而成痰，正如趙獻可在《醫貫·痰論》中云：“腎虛不能制水，則水不歸源，如水逆行，洪水泛濫而為痰”，痰濁壅塞，痹阻心脈；水濕痰濁瘀血日久，可釀生濕熱，濕熱日久，損傷人體津液，人體陽氣無陰液滋養，虛而難愈，病理因素與人體陰陽互相作用，發為胸痹。這與心腎相交理論不謀而合。該理論也證實了AS 的發病病位在心，本源在腎。而此病在治療上也多以扶正祛邪，補養心腎，調補陰陽為主要治療原則。

中醫學中認為AS 的發病多是由于人體正氣不足，外邪侵犯，使得人體陰陽失衡，臟腑氣機失和，氣血運行失常所致。疾病發病中脈道失利，致痰濁、瘀血、濕毒等病理產物蓄積于脈道之中。也有學者認為“陽化氣，陰成形”[41]，基于此理論可認為陽氣充足則氣道通暢，血行脈中，有氣的推動，運行順暢，陽氣不足，陰氣過盛容易生邪，發為痰濁瘀毒阻滯脈絡，導致血行不暢可發為AS?，F代醫學則認為，AS的產生是由于血脂異常引起脂質堆積，脂質堆積于脈中，使脈道狹窄，血流受阻，發為胸痹，引發心絞痛。此處脂質在中醫學中是指“膏脂”“脂濁”。血脂異常還可作用于腎臟，產生蛋白尿，蛋白尿在中醫表述中也是指人體中“膏脂”從小便漏出，余江毅教授經驗方中也提出“膏脂”與現代所述脂質相對，是糖尿病腎病的重要致病因素[42]。二者在病因上有一定的相似性，由此可見，蛋白尿與AS 的病機及病理產物也符合。心絞痛是冠心病常發類型病之一，該病的發生常伴隨許多急性損傷性疾病，急性腎損傷就是其一，陳強等[43]研究中提到心腎綜合征患者血漿致動脈粥樣硬化指數可為急性心梗后并發急性腎損傷提供病因學依據，也就是說，血脂指標檢測異常在心臟及腎臟損傷方面都有統計學意義。有研究表明，在AS 臨床常見6 類證型分型中,腎虛型為其基本證型。

黃蜀葵花歸于心、腎、膀胱經，在過去黃蜀葵花制劑（甲花片、芪黃顆粒、黃葵膠囊）多被應用于治療原發性腎損傷[22]、慢性腎炎、糖尿病腎病[27,37-38]等，可有效緩解因腎小管、腎動脈損傷造成的蛋白尿[9,43]，但近些年有研究表明其可能對心臟血管也有保護作用[44-45]?；诖?，該藥同時作用于心腎，兩臟同治，符合了心腎相交、陰陽調和、陰平陽秘的理論。但黃蜀葵花具體應用于心腎相交理論的原理與機制還有待深入研究，可為拓展之后黃蜀葵花的藥用范圍提供理論支撐。

5 結論

血管內皮功能障礙導致動脈粥樣硬化，是冠心病危險系數增高的重要因素及病理基礎。黃蜀葵花及其相關制劑在臨床應用廣泛，前期課題組相關實驗研究已發現黃蜀葵花制劑可以降低腎臟病血脂偏高患者血清中血脂濃度，通過多組學分析發現TFA 可有效抑制精氨酸甲基化過程來保護血管內皮，從而減緩動脈粥樣硬化進展，但其具體機制還需進一步探索。黃蜀葵花在治療心血管疾病合并慢性腎功能不全方面的應用還有待挖掘，進一步深入研究可能拓展黃蜀葵花制劑臨床應用范圍，為治療動脈粥樣硬化提供新的用藥選擇。