小樣本應用貝利尤單抗治療兒童系統性紅斑狼瘡的臨床療效觀察

王倩涵, 苗永紅, 安樂美

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種產生自身抗體、臨床表現多樣、多臟器受累為特征由免疫介導的多系統疾病[1]。與成人發病的SLE相比,兒童發病更容易出現嚴重的腎臟、中樞神經系統受累,同時疾病活動高,有更高的激素劑量負擔[2]。雖然SLE發病機制不明,但目前認為患者體內B細胞異常激活,使自身抗原反應處于高度活化狀態是關鍵環節,造成機體產生大量自身抗體,從而引發炎癥反應[3]。貝利尤單抗是一種能夠與B淋巴細胞刺激因子結合的人源化單克隆抗體[4]。貝利尤單抗在兒童SLE治療中能有效改善疾病的癥狀,減少疾病的復發率,減少糖皮質激素的劑量[5]。本研究通過回顧性、真實世界臨床研究,探討貝利尤單抗治療兒童SLE的療效和安全性,從而為兒童SLE應用貝利尤單抗提供有效的臨床借鑒價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月至2022年8月在河南省人民醫院明確診斷的兒童SLE 11例。

1.2 診斷標準 參照SLE國際合作臨床組織的分類標準[6]。

1.3 納入標準 (1)所選病例均接受3個月以上正規SLE治療,但仍有狼瘡活動,大不列顛群島狼瘡評估組(British Isles lupus assessment group,BILAG-2004)指數中新發BILAG A或BILAG B≥1。(2)本研究通過河南省人民醫院醫學倫理委員會批準(2019倫審第15號),患兒監護人對所做研究均知情同意,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)活動性中樞神經系統SLE,患兒在貝利尤單抗基線治療前60 d內有急性治療者;(2)嚴重狼瘡腎病或活動性腎炎,患者在貝利尤單抗基線治療前90 d內有急性治療者;(3)貝利尤單抗基線治療時潑尼松劑量≥1.5 mg/(kg·d);(4)既往應用過其他生物制劑者。

1.5 治療方法 研究對象的基礎治療制定個體化的治療方案,根據疾病的活動度和受累器官的種類和嚴重程度進行治療,包括糖皮質激素聯合免疫抑制劑(環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環孢素、他克莫司)和抗瘧藥[7]。貝利尤單抗靜脈注射劑量每次10 mg/kg,前3次每2周1次,之后每4周1次。用藥前均排除嚴重感染。

1.6 療效評估 通過回顧性、真實世界臨床研究,比較研究對象治療前、治療2周、4周、8周、12周、16周的臨床特征,監測血常規、補體C3及C4、抗ds-DNA定量、抗C1q抗體、B淋巴細胞數量、肌酐、24 h尿蛋白定量、尿紅細胞變化;觀察不同階段口服激素劑量。疾病活動指數評分采用SLE活動指數(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI-2000)評分[8]、BILAG-2004指數[9]、醫師整體評估(physician′s global assessment,PGA)評分[10];16周時監測SLE應答者指數(systemic lupus erythematosus responder index,SRI-4),是否滿足以下條件:(1)SLEDAI評分減少≥4分;(2)無新發BILAG A和新發BILAG B≤1個;(3)PGA與基線相比無惡化(增加<0.3分/3分)無臨床復發病例[11]。

1.7 安全性評估 評估貝利尤單抗使用后藥物不良反應。

2 結果

2.1 臨床特征 11例兒童SLE中,男1例,女10例;發病年齡(13.91±1.70)歲;體質量(56.73±10.53)kg;應用貝利尤單抗治療時中位病程為(8.91±10.41)個月;神經系統受累為主的患兒2例,在貝利尤單抗基線治療前60 d內沒有急性治療,其中1例合并血栓性血小板減少癥。狼瘡性腎炎患兒4例,在貝利尤單抗基線治療前90 d內沒有急性治療,其中1例合并雙眼青光眼?；€時全部病例均應用羥氯喹(100%),均應用潑尼松(100%),≤20 mg/d 1例(9.09%),>20～40 mg/d 4例(36.36%),>40 mg/d 6例(54.55%),口服激素劑量(44.32±12.25)mg。6例(54.55%)應用嗎替麥考酚酯,2例(18.18%)應用環孢素,2例(18.18%)應用環磷酰胺,2例(18.18%)應用他克莫司。SLEDAI評分為12.00(11.00,15.00),其中≤14分7例(63.64%),≥15分4例(36.36%)。PGA評分以中度活動或重度活動為主,其中0～1分1例(9.09%),1～2.5分5例(45.45%),>2.5分5例(45.45%)。

2.2 治療不同階段BILAG器官受累分析 治療前使用貝利尤單抗前BILAG指數以全身癥狀、皮膚黏膜、血液系統受累多見,無胃腸道受累病例。與基線相比,治療4周時全身癥狀、皮膚黏膜、心血管及呼吸系統、血液系統受累顯著改善;與治療4周相比,治療8周時皮膚黏膜、神經系統、肌肉骨骼無A或B級BILAG器官受累;與治療12周相比,治療16周時肌肉骨骼1例(9.09%),眼部1例(9.09%),腎臟2例(18.18%)仍有B級器官受累,所有器官無新發BILAG A和新發BILAG B。見表1。

表1 治療不同階段BILAG器官受累(A或B)分析[n(%)]

2.3 實驗室結果分析 與貝利尤單抗治療前相比,治療16周白細胞計數較前升高,差異有統計學意義(P<0.05);紅細胞較前升高,差異有統計學意義(P<0.05);血紅蛋白較前升高,差異有統計學意義(P<0.05);血小板較前升高,差異有統計學意義(P<0.05)。

補體C3于治療2周升至正常(0.80±0.24)g/L,補體C4于治療4周升至正常[0.11(0.05,0.12)]g/L,補體C3、C4治療16周與治療前相比差異均有統計學意義(P<0.01);抗ds-DNA定量治療16周未降至正常值,與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05);抗C1q抗體治療16周接近正常值,與治療前相比差異統計學意義(P<0.01);B淋巴細胞治療16周較基線時下降,差異無統計學意義(P>0.05);全部病例基線與治療不同階段血清肌酐均正常,差異無統計學意義(P>0.05)。

研究對象中4例有腎臟受累表現,留取不同治療階段24 h尿蛋白定量和尿紅細胞。治療8周時24 h尿蛋白定量降至正常(0.48±0.57)g,治療16周與治療前相比明顯下降,差異無統計學意義(t=2.212,P=0.114);尿紅細胞治療16周與治療前相比明顯下降,差異無統計學意義(Z=1.826,P=0.068)。見表2。

表2 治療前后實驗室結果分析或M(P25,P75)]

2.4 疾病活動度分析 貝利尤單抗治療16周后與治療前相比,SLEDAI-2000和PGA評分較基線期下降,差異有統計學意義(P<0.05);潑尼松劑量治療前后差異有統計學意義(P<0.01);全部病例在第16周獲得SRI-4反應,無復發病例。見表3。

表3 治療前后疾病活動度及激素劑量分析或M(P25,P75)]

2.5 不良事件 患兒接受貝利尤單抗治療期間,2例(18.18%)出現不良事件,1例治療2周出現血紅蛋白及血小板下降,期間血紅蛋白最低84 g/L,血小板最低64×109/L,治療12周時恢復正常;1例出現上呼吸道感染,對癥治療后好轉。余患兒無貝利尤單抗相關不良反應。

3 討論

SLE是兒童自身免疫疾病中最常見的一種,全球范圍內兒童SLE的患病率為1.9/10萬～25.7/10萬,兒童時期或青春期發病的兒童約占SLE的20%[12]。SLE傳統治療方案有激素、免疫抑制劑、羥氯喹等,如病情仍持續活動,或激素難以減量,藥物副作用明顯時需考慮應用生物制劑。貝利尤單抗是目前惟一可用于成人和兒童SLE的生物制劑,是一種完全人源化的單克隆抗體拮抗B細胞活化因子。SLE發病機制尚不明確,目前認為,SLE的發病機制中B細胞的異常激活起到重要作用,B細胞激活因子可以與特異性受體結合,激活與B細胞激活相關的信號通路。貝利尤單抗是抗B細胞激活因子的單克隆抗體,有調查用同源建模構建了貝利尤單抗的結構,通過分子動力學模擬分析B細胞激活因子-belimumab復合物的組合模式,證實了貝利尤單抗的有效性[13]。

兒童SLE使用貝利尤單抗治療的臨床研究較少。2020年一項為期52周隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗研究靜脈注射貝利單抗治療兒童SLE中的療效、安全性和藥代動力學,研究顯示貝利單抗10 mg/kg靜脈注射兒童SLE是有益的,與安慰劑組相比,貝利尤單抗組SRI-4應答率高,藥物效應動力學、藥物代謝動力學和安全性與成人相似[5]。一項納入53例5～17歲兒童SLE患兒靜脈注射貝利尤單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期試驗顯示,年齡、性別、疾病活動性和伴隨藥物治療對兒童患者應用貝利單抗沒有影響,除了10 mg/kg靜脈注射劑量外,不需要考慮患者的特征而調整劑量[14]。國內一項回顧性、多中心、真實世界研究對比了貝利尤單抗治療28周的169例和傳統藥物治療的87例SLE患兒,提示貝利尤單抗治療兒童SLE,能夠減少激素和傳統免疫抑制藥物的用量,與傳統藥物治療方案比較,更容易達到低疾病活動度和臨床緩解狀態,貝利尤單抗治療對兒童狼瘡性腎炎較傳統藥物治療方案具有優勢,且貝利尤治療組的感染等不良事件發生率低[15]。

本研究用回顧性、真實世界的研究方法觀察貝利尤單抗治療11例兒童SLE的療效,發現所有患兒激素均明顯減量,研究終點時SLEDAI-2000和PGA評分下降;BILAG器官受累情況好轉,所有器官無新發BILAG A和新發BILAG B;全部病例獲得SRI-4反應。實驗室指標中抗ds-DNA定量、24 h尿蛋白定量有所下降,補體C3、C4水平升高至正常值;有1例患兒應用貝利尤單抗治療2周時出現血紅蛋白及血小板下降,在治療12周時逐漸升至正常,既往無使用貝利尤單抗引起血紅蛋白或血小板下降的相關文獻報道,其具體機制需進一步觀察研究。貝利尤單抗在臨床中多應用于狼瘡性腎炎的患者,通過本次16周的真實世界研究發現,除腎炎外,采用貝利尤單抗治療,各臟器功能損傷都有不同程度的緩解,且應用貝利尤單抗治療兒童SLE能減少激素和免疫抑制劑的用量,不良反應的發生率低,能更快達到臨床緩解。

但由于本研究觀察周期短,患兒數量有限,統計結果有一定的偏倚,貝利尤單抗治療兒童SLE的有效性和安全性仍需進一步長時間的隨訪,并需要進行大規模、多中心、前瞻性研究來證實貝利尤單抗治療兒童SLE的有效性。