急性Stanford A 型主動脈夾層患者術后譫妄危險因素的薈萃分析

周旺濤，通耀威，王于強，張 馗，雷 泓，宋云林

急性主動脈夾層是一種起病急驟的致命性疾病，如未及時進行干預，病死率隨發病時間正相關，緊急行心臟外科手術是首選治療方法［1］。 譫妄是一種以急性發作的大腦認知功能及定向力障礙為特征的綜合征，表現為精神狀態波動、注意力散漫及思維混 亂［2］。 而 術 后 譫 妄（postoperative delirium，POD）是指患者經歷外科手術后出現的譫妄，由于術中需行主動脈阻斷、腦組織氧供不足可能導致神經系統功能損害，急性主動脈夾層POD 風險較其他手術類型顯著增加［3］。 出現POD 與患者術后死亡風險、住院時間延長、住院花費增加等密切相關［4］。因此，急性Stanford A 型主動脈夾層（acute Stanford type A aortic dissection， AAAD）POD 在臨床上受到廣泛的關注。 然而，文獻中已報道的急性主動脈夾層POD 危險因素缺乏一致性，因此，本研究通過收集關于AAAD 與POD 的文獻，通過薈萃（Meta）分析AAAD 患者POD 的獨立危險因素，對指導臨床醫生早期識別并預防POD 的發生及改善此類患者的預后提供可靠的參考依據。 結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過中國知網、萬方數據、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane 圖書館等數據庫，檢索建庫至2022 年05 月01 日前發表的關于急性Stanford AAAD 患者發生POD 的文獻。 中文檢索詞分別為：“主動脈夾層”、“夾層動脈瘤”、“譫妄”、“譫語”、“危險因素”、“影響因素”、“相關”等及其擴展詞。 英文檢索詞分別為：主題詞“Aortic Dissection”及其自由詞：“Dissecting Aneurysm”、“Aneurysms，Dissecting”、“Dissecting Aneurysms”、“Dissection， Blood Vessel”、“Blood Vessel Dissection”、“Aortic Dissections”、“Dissection，Aortic”、“Dissections，Aortic”及主題詞“Delirium”及其自由詞：“Subacute Delirium”、“Delirium，Subacute”、“Deliriums，Subacute”、“Subacute Deliriums”、“Delirium of Mixed Origin”；同時通過中國臨床實驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR）查找進行中而未發表的文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象為AAAD 術后患者；②公開發表的AAAD 患者POD 的危險或影響因素研究；③文獻發表時間截止2022 年5 月1 日；④研究類型為病例對照研究或者隊列研究；⑤語種限于中文或英文。

1.2.2 排除標準 ①綜述或病例報告；②重復發表論文；③無法獲取全文；④無法獲取有效的原始數據；⑤缺乏明確的POD 診斷標準；⑥暴露因素定義不清晰；⑦存在顯著的統計方法學錯誤。

1.3 文獻篩查 由兩位參與者進行獨立文獻篩查、數據提取和研究質量評價，如有結果不一致時，由第三位參與者進行復檢。 ①根據上述檢索策略獲得初篩文獻，采用EndNote 軟件處理，剔除重復發表文獻；通過閱讀題目及摘要后，剔除研究目的不符、研究內容不相關的文獻；進一步下載全文仔細閱讀，以確定是否納入該文獻。 ②建立數據收集表，提取納入文獻中的重要信息，包括：第一作者姓名、文獻發表年份、病例來源、納入患者年齡與性別、樣本量、POD 發病率、譫妄診斷標準、危險因素及其定義等。③通過紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）予以文獻質量評估，該量表的星級越高提示文獻質量越好，滿分為9 分。 根據既定的檢索策略得到初始文獻226 篇，通過EndNote 軟件刪除重復文獻108 篇，剔除綜述、系統評價、病例報告等文獻13 篇，通過閱讀文獻題目及摘要剔除研究內容不相關的文獻72 篇，進一步下載全文，仔細閱讀后排除不符合要求的文獻19 篇，最終確定納入Meta分析文獻14 篇［5-18］。

1.4 納入分析文獻的一般特征及NOS 評分 所有納入14 篇研究中，有病例對照研究13 篇，隊列研究1 篇，共計包括AAAD 患者2 540 例，男性1 897 例，占比74.69%；其中發生POD 952 例，發病率報告范圍為24.25%～50.45%之間，總計納入20 個潛在危險因素，14 篇研究的一般特征和所有研究質量評價的NOS 評分均≥6 分，詳見表1。

表1 納入薈萃分析文獻一般特征

1.5 統計學方法 使用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。 由于本Meta 分析所納入為回顧性研究，效應量合并均采用隨機效應模型進行分析。 采用森林圖展示結果，用比值比（OR）表示合并效應統計量，95% CI 表示其置信區間。 通過單因素敏感性分析，檢驗研究結果的穩定性。 漏斗圖評估各危險因素的發表偏倚。

2 結 果

2.1 POD 發病率 對所納入14 項研究［5-18］，POD發病率的合并結果顯示，POD 發病率為0.37（95%CI：0.33～0.42，P＜0.001）。 見圖1。

圖1 術后譫妄發病率的森林圖

2.2 低氧血癥 共有5 項研究［5，7，9，17-18］報告了低氧血癥對于AAAD 患者發生POD 的影響，研究之間具有較低的異質性（P＝0.17，I2＝37%），結果顯示低氧血癥是AAAD 患者發生POD 的獨立危險因素（OR＝2.08，95%CI：1.50～2.90，P＜0.001）。 見圖2。

圖2 低氧血癥的森林圖

2.3 機械通氣時間 共有5 項研究［7，11，15-16，18］報告了機械通氣時間對于AAAD 患者發生POD 的影響，研究間一致性很高（P＝0.79，I2＝0%），結果顯示機械通氣時間延長是AAAD 患者發生POD 的獨立危險因素（OR ＝2.94，95%CI：2.40 ～3.60，P＜0.001）。見圖3。

圖3 機械通氣時間的森林圖

2.4 電解質紊亂 共有4 項研究［13-14，16，18］報告了電解質紊亂對于AAAD 患者發生POD 的影響，研究之間具有較低的異質性（P＝0.18，I2＝39%），顯示電解質紊亂是AAAD 患者發生POD 的獨立危險因素（OR＝4.11，95%CI：2.05～8.24，P＜0.001）。 見圖4。

圖4 電解質紊亂的森林圖

2.5 咪達唑侖 共有4 項研究［8-9，16，18］報告了使用咪達唑侖治療對于AAAD 患者發生POD 的影響，研究之間具有較低的異質性（P＝0.28，I2＝22%），結果顯示使用咪達唑侖用量是AAAD 患者發生POD的獨立危險因素（OR＝1.88，95%CI：1.38～2.56，P＜0.001］）。 見圖5。

圖5 咪達唑侖的森林圖

2.6 深低溫停循環時間 共有3 項研究［6，14，16］報告了深低溫停循環時間對于AAAD 患者發生POD 的影響，研究之間具有較低的異質性（P＝0.22，I2＝34%），結果顯示深低溫停循環時間延長是AAAD患者發生POD 的獨立危險因素（OR ＝4.43，95%CI：2.06～9.55，P＜0.001）。 見圖6。

圖6 深低溫停循環時間的森林圖圖

2.7 其他危險因素 所有納入文獻中，部分危險因素僅有1～2 篇研究進行了報告，故予以匯總展示，見表2。

表2 其他危險因素匯總

2.8 敏感性分析 對納入文獻中進行Meta 分析的5 種POD 危險因素，進行單因素敏感性分析，結果發現對各項研究分別進行逐篇剔除后效應量改變不大，故表明本研究中合并的結果相對穩健。

2.9 發表偏倚 通過漏斗圖分析納入文獻的發表偏倚，結果顯示各項研究散點圖大致對稱地均勻分布于軸線雙側，提示存在發表偏倚的可能性較小。見圖7～8。

圖7 危險因素低氧血癥的漏斗圖

圖8 危險因素電解質紊亂的漏斗圖

3 討 論

POD 是AAAD 患者常見的嚴重并發癥，往往提示患者預后不良。 目前，POD 的具體發病機制尚不清楚，包括神經炎癥、腦血管功能障礙、腦代謝改變、神經遞質失衡和神經元網絡連接受損等方面［19］。在臨床上，POD 的發生是多重因素共同作用的結果，仍缺乏確切有效的治療方法，故早期識別譫妄的危險因素，并在可行的情況下對高?；颊咴缙诓扇》乐尾呗燥@得尤為重要［20］。 然而，目前還沒有關于AAAD 患者發生POD 的危險因素的系統評價報道，為探討各項危險因素對AAAD 患者POD 的聯系強度及可靠性，因此設計并完成本次Meta 分析研究。

本研究所納入的文獻中，研究對象均為AAAD術后患者，所納入病例的診斷及來源明確，發生POD 的診斷標準及判定方法在原始文獻中均予以詳細闡述，研究質量的NOS 評分都≥6 分。 Meta 分析過程中也提示各項研究間I2＜50%，亦屬于輕度異質性范圍，合并分析的結論具有一定的可靠性。 同時，進一步敏感性分析結果顯示，所有納入Meta 分析的危險因素經固定效應模型與隨機效應模型合并后的OR 值也比較穩定。 因此，本Meta 分析研究結果顯示，AAAD 患者POD 發病率在24.25%～50.45%之間，其中，術后低氧血癥、機械通氣時間延長、電解質紊亂、咪達唑侖用量、深低溫停循環時間延長是AAAD 患者發生POD 的重要危險因素。

本次Meta 分析結果顯示，低氧血癥是AAAD 患者POD 的獨立危險因素。 有研究表明，非心臟外科重癥患者合并低氧血癥顯著增加POD 風險［21］。 由于急性主動脈夾層患者急性發病后，處于一種嚴重的全身炎癥反應及應激狀態［22］，同時主動脈夾層修復手術操作復雜、創傷范圍大，往往耗時較長，這將大大增加術后并發急性肺損傷風險而發生術后低氧血癥。 Wang 等［23］研究中顯示，接受AAAD 手術的患者術后低氧血癥發生率高達49.5%，AAAD 患者術后低氧血癥發生率顯著高于一般手術。 當機體處于持續缺氧狀態，可抑制檸檬酸循環中乙酰輔酶A、乙酰膽堿、谷氨酸的合成，正常腦能量代謝活動受限，這將可能誘發POD 的發生［24］。

然而，體外循環技術又是主動脈夾層修復手術不可或缺的前提條件，長時間體外循環，尤其在深低溫停循環過程中，腦部及體循環灌注受到顯著影響，造成全身組織缺血缺氧性損害［25］。 當炎癥反應與抗炎反應之間的平衡被打破時，外周循環中的大量炎性因子釋放，又由多種途徑進入中樞神經系統，可導致神經元炎癥反應，會引起腦血管收縮，組織水腫及腦氧化應激系統失衡等一系列病理生理改變。 而大腦神經元炎癥反應又與譫妄發生密切相關［26］。甚至有研究表明［27］，術前超敏C 反應蛋白水平與POD 的發生率、持續時間及嚴重程度呈獨立正相關，并對POD 的發生具有一定的預測價值。

與此同時，術后低氧血癥持續時間也與延遲脫機密切相關。 目前臨床上普遍認為［28］，機械通氣時間延長增加重癥患者POD 發病率。 患者經長時間機械通氣治療，往往伴隨著潛在的疼痛、約束、睡眠剝奪等，這也增加患者術后應激及譫妄發生風險。雖然使用鎮靜、鎮痛藥物能夠有效緩解患者術后疼痛、焦慮、應激狀態等，可能有助于減少POD 的發生，但當鎮痛鎮靜藥物使用不當時可能增加譫妄風險，尤其使用苯二氮卓類藥物時，可使ICU 譫妄發生的風險明顯增加［29］。 同樣Kamdar 等［30］人的研究中也顯示苯二氮卓類（咪達唑侖或勞拉西泮）作為一類脂溶性藥物，長時間用藥時易產生蓄積，是引起ICU 譫妄的危險因素，且呈劑量依賴性。 因此，對于主動脈夾層術后患者，嚴密監控苯二氮卓類鎮靜藥物用量，及時減量乃至停藥，有助于減少POD的發生［31］。 最后，電解質紊亂在主動脈夾層術后監護中普遍存在，會導致細胞膜的穩定性降低，引發血管內皮損傷及反應性降低，同樣引起腦血管微循環改變及灌注不良，破壞重要血漿蛋白向大腦的運輸和血腦屏障的破壞［32］，可能使大腦更易受能量或氧供減少以及炎性因子的影響，促進POD 發生。

還有其他因素，如腦卒中、疼痛、身體約束、睡眠質量差、術后感染、發熱、容量不足、循環波動等也是POD 的常見影響因素，尤其對于急性主動脈夾層術后患者，術后重癥監護期間受這些因素影響難以避免，但由于本次Meta 分析納入的研究中，同時報告此類與POD 相關數據有限，無法進行分析。

本研究中尚有一些局限性。 首先，盡管研究檢索出較多文獻，但其中回顧性病例對照研究居多，這可能會對研究結果產生偏倚，因此本Meta 分析均采取隨機效應模型進行效應量合并。 其次，部分變量定義稍有差異，難以做到統一，基于有限研究的匯總，一定程度上會影響分析的可靠性。 最后，受限于納入文獻數量及質量，可能還有潛在的POD 的危險因素有待于進一步的研究。

綜上所述，本研究顯示AAAD 患者POD 的發病率很高。 而術后低氧血癥、機械通氣時間、電解質紊亂、咪達唑侖鎮靜治療劑量和深低溫停循環時間則是AAAD 患者POD 發生的重要危險因素。 全面了解POD 的發病率和危險因素，有助于早期準確識別和及時干預，利于降低POD 的發生和改善此類患者的臨床預后。

利益沖突：所有作者均不存在利益沖突