血清PTH、鈣和磷聯合預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性甲狀旁腺占位的回顧性研究

劉奕宸, 黃冬妮, 李慧娟, 丁慧茹, 韓東旭, 王 宇, 宋利格

(1. 同濟大學醫學院,上海 200092; 2. 同濟大學附屬同濟醫院內分泌代謝科,上海 200065)

甲狀旁腺功能亢進癥(hyperparathyroidism,HPT)是由于甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素(para-thyroid hormone, PTH)過多,導致鈣磷代謝紊亂等一系列臨床癥狀的疾病[1]。HPT按照病因可分為原發性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperpara-thyroidism, PHPT)、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism, SHPT)和三發性甲狀旁腺功能亢進癥(tertiary hyperparathyroidism, THPT)3類[2]。PHPT是HPT中最常見的類型,通常由于單個甲狀旁腺腺瘤(parathyroid adenoma, PA, 85%)引起,也可能由多個腺瘤、甲狀旁腺增生(parathyroid hyperplasia, PH,<15%)或甲狀旁腺癌(parathyroid carcinoma, PCA,<1%)引起[3]。PHPT可以發生在任何年齡,男性發病率為每年25/10萬,女性發病率更高,為每年66/10萬,并且該病的患病率正在顯著增加[4]。目前,甲狀旁腺切除術是唯一能夠根治PHPT的方法[5]。術前明確診斷對手術治療至關重要。PHPT的診斷包括定性診斷和定位診斷。定性診斷PHPT主要是依據患者的病史、臨床表現以及生化指標的測定;定位診斷PHPT的主要方法有99mTc-甲氧基異丁基異腈(methoxyisobutyl isonitrile, MIBI)SPECT/CT顯像、超聲等影像學檢查[3]。

99mTc-MIBI SPECT/CT顯像靈敏度、特異度較好,是一種準確有效的PHPT定位診斷方法。但其對于放射性藥物的選取、輸注、掃描成像設備和醫療環境等具有較嚴格的要求,診療設備尚不普及,除此之外,該方法缺少可靠定量診斷標準,并且受判讀醫生經驗影響較大,對專業人員要求高[3,6]。而血清PTH、血清鈣(calcium, Ca)和血清磷(phosphorus, P)作為定性診斷PHPT的常用指標,其測定方法具有簡便易行的優點,并且在臨床上普及程度較高[7]。因此,本研究通過測定血清PTH、校正鈣和磷的水平,探究三者與甲狀旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的關系,以及應用三者聯合預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性甲狀旁腺占位的靈敏度和特異度,以期為應用血清學指標預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

該回顧性研究納入2014年6月—2021年12月在同濟大學附屬同濟醫院就診的疑似PHPT患者的臨床資料。納入標準: (1) 臨床疑似PHPT患者;(2) 肝腎功能良好。排除標準: (1) SHPT和THPT患者;(2) 估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2);(3) 嚴重心腦血管疾病史;(4) 惡性腫瘤病史;(5) 既往服用可影響骨骼代謝的藥物,如糖皮質激素、甲狀腺激素、雌激素、噻唑烷二酮及抗骨質疏松藥物等。將符合納入標準的103名研究對象依據99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果分為MIBI陰性組和MIBI陽性組。

1.2 99mTc-MIBI SPECT/CT顯像儀器與方法

顯像劑是99mTc-MIBI,由上海原子科興藥業有限公司提供,放化純度>95%。顯像儀器為PHILIPS Precedence 16P SPECT/CT顯像儀。靜脈注射99mTc-MIBI 740 MBq后,分別于15 min和120 min獲得早期和延遲頸胸部平面圖像。采集條件: 低能高分辨率準直器,能峰140 kV,窗寬20%,矩陣512×512,采集計數800 K。采集延遲平面圖像后立即進行SPECT/CT采集,雙探頭各旋轉180°,5.6°/幀,15 s/幀,矩陣64×64,共采集60幀圖像;最后行頸胸部CT掃描(200 mA,120 kV),層厚2 mm,層間距1 mm。囑患者保持平靜呼吸、體位恒定,總掃描時間1520 min。采集完成后應用EBW工作站Fusion軟件處理獲得SPECT/CT融合圖像。

1.3 99mTc-MIBI SPECT/CT雙時相顯像及斷層顯像結果判定標準

由3位核醫學醫師共同閱片,當診斷意見不同時討論取得一致結果。雙時相顯像延遲期表現為甲狀旁腺區結節狀放射性攝取增高影或濃聚影即判定為陽性;SPECT/CT表現為甲狀旁腺區結節狀放射性攝取增高影或濃聚影即判定為陽性。最終結果以SPECT/CT顯像的結果為準。

1.4 資料收集

1.4.1 基本資料 對所有研究對象采用調查問卷的形式收集基本信息: 年齡、性別、身高、體重并計算體重指數(body mass index, BMI)。收集研究對象的手術病理檢查資料。

1.4.2 血液學指標 研究對象在空腹狀態測定血常規、生化指標[總蛋白、白蛋白、Ca、P、血清鉀(potassium, K)、血清氯(chlorine, Cl)、血清鎂(magnesium, Mg)]、肝腎功能指標[eGFR、血肌酐(serum creatine, Scr)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨?；D移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)]、甲狀腺功能指標[游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)]、糖代謝指標[空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)]、血脂譜[總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)]。血常規采用全自動血常規檢測儀測定(SYSMEX XN3000 automatic blood analyzer)。生化指標、肝腎功能及血脂譜采用全自動生化分析儀測定(ADVIA-1650 Chemistry System, Bayer Corpora-tion, Germany)。校正鈣(mmol/L)按以下公式計算: Ca(mmol/L)+0.02×[40-白蛋白(g/L)]。eGFR采用慢性腎臟病流行病學合作研究(Chronic Kidney Disease Epide-miology Collaboration, CKD-EPI)公式估算[8]。HbA1c采用高效液相色譜法測定。

1.4.3 骨代謝調節激素與骨轉換生化指標 研究對象在空腹狀態測定PTH、25-羥基維生素D[25 hydroxyvitamin D, 25(OH)D]、骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)、骨鈣素(oste-ocalcin, OC)、Ⅰ型前膠原N-末端前肽(procollagen type Ⅰ N propeptide, PINP)、Ⅰ型膠原C-末端交聯頂端肽(C-telopeptides of type Ⅰ collagen, CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosp-hatase, TRAP)。PTH、25(OH)D、OC、P1NP和CTX采用電化學發光法測定。BALP和TRAP采用固相單克隆抗體酶免疫分析法測定。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 研究對象兩組之間基本資料、臨床特征和血液學指標的比較

103例研究對象包括男性29例,女性74例?；颊吣挲g范圍在2882歲。其中99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果陽性和陰性患者分別有41例(39.8%)和62例(60.2%)。41例99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性患者中,經手術病理檢查證實無假陽性病例;62例99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陰性患者中,有2例經手術病理檢查結果證實為假陰性(1例病因為甲狀旁腺腺瘤,1例病因為甲狀旁腺增生)。MIBI顯像結果陽性患者與陰性患者的性別、年齡和BMI差異無統計學意義。MIBI陽性組患者的中性粒細胞百分比[(60.65%±12.00%)vs(55.96%±11.41%),P=0.048]、血清校正鈣[2.52(2.25,2.68) mmol/Lvs2.26(2.18,2.43) mmol/L,P<0.001]、K[(3.94±0.32) mmol/Lvs(3.75±0.50) mmol/L,P=0.033]和Cl[(106.90±2.61) mmol/Lvs(105.59±2.43) mmol/L,P=0.011]水平明顯高于MIBI陰性組,P[(1.00±0.24) mmol/Lvs(1.11±0.24) mmol/L,P=0.020]水平明顯低于MIBI陰性組。其他指標差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 研究對象臨床特征和實驗室檢查結果

續表

2.2 研究對象兩組之間骨代謝相關指標的對比

MIBI陽性組患者的PTH[98.48(70.82,184.90) pg/mLvs83.94(65.69,104.00) pg/mL,P=0.022]水平明顯高于MIBI陰性組。BALP、OC、P1NP、CTX、TRAP、25(OH)D水平在兩組間差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 研究對象骨代謝相關指標

2.3 血清PTH、校正鈣、磷水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的相關性

Spearman相關性分析結果顯示,血清PTH(r=0.228,P=0.021)、校正鈣(r=0.368,P<0.001)水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性結果呈正相關。血清磷(r=-0.222,P=0.025)水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性結果呈負相關。

2.4 99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性結果的影響因素

將患者血清PTH、校正鈣、磷水平分別作為自變量,99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果作為因變量,行單因素Logistic回歸分析。結果顯示,血清PTH(OR: 1.008,95%CI: 1.0011.015,P=0.016)、校正鈣(OR: 27.318,95%CI: 4.216177.016,P=0.001)、磷(OR: 0.132,95%CI: 0.0230.773,P=0.025)均是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示,血清校正鈣是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果陽性發生的獨立影響因素(OR: 21.96,95%CI: 2.829170.530,P=0.003),而血清PTH和磷不是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果陽性發生的獨立影響因素(P>0.05),見表3。

表3 單因素及多因素logistic回歸分析99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的影響因素

2.5 血清PTH、校正鈣、磷水平對99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的預測價值

分別用血清PTH、校正鈣和磷為檢驗變量,99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果為狀態變量,應用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評價各個指標判斷99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的靈敏度和特異度,結果顯示,血清PTH、校正鈣、磷判斷99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的曲線下面積(AUC)分別為0.635(95%CI: 0.5230.747,PTH>126.850 pg/mL)、0.717(95%CI: 0.6160.818,校正鈣>2.472 mmol/L)、0.369(95%CI: 0.2590.479,P<0.555 mmol/L)。以多因素Logistic回歸分析PTH、校正鈣、磷產生的預測概率(PRE)為檢驗變量,99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果為狀態變量,應用ROC曲線評價三者聯合判斷99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的效能,結果顯示,血清PTH、校正鈣、磷聯合預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的曲線下面積(AUC)為0.748(95%CI: 0.6510.845),比每個指標單獨的預測價值更大,此時對應靈敏度65%、特異度分別為79%,見表4,圖1。同時,應用Logistic判別得到99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性預測公式:

PTH單位為pg/mL;校正鈣和磷單位為mmol/L;g(x)的數值為概率P,即甲狀旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性的概率

表4 各項指標對99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的預測價值

圖1 PTH、校正鈣、血磷聯合預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PTH, Corrected Ca and P combined in predicting 99mTc-MIBI SPECT/CT imaging results

3 討 論

HPT的診斷主要基于臨床表現和生化指標測定[9-10],反復的血鈣測定多次出現高鈣血癥并伴有PTH水平升高可診斷為HPT[11]。HPT的治療方案的選擇取決于病因診斷,其病因診斷通常還需結合患者的病史、影像學檢查以及病理檢查等方法[12-13]。隨著血鈣測定成為常規的篩查項目,大多數PHPT患者在確診時無臨床癥狀[13-14],只有少部分患者會出現骨骼、腎臟或心血管等并發癥[15]。PHPT患者生化特征表現為血清PTH和鈣水平升高,并且血清鈣水平升高范圍通常在0.25 mmol/L以內,也有些患者的血清鈣水平正常[16]。本研究顯示MIBI陽性組患者的血清PTH、校正鈣水平明顯高于MIBI陰性組,血清磷水平明顯低于MIBI陰性組。已知生理狀態下,血清PTH的分泌受到鈣的負反饋調節,并且PHPT的主要病理特征是甲狀旁腺對鈣的抑制作用的敏感性降低[17-18]。這可能是由于PHPT患者的甲狀旁腺細胞鈣敏感蛋白(calcium-sensing receptor, CaSR)表達下調和/或病變細胞內PKC活性下降,造成血清鈣對PTH分泌的反饋抑制作用受損,Ca-PTH設定點上調導致的[19-21]。血清磷也可以通過影響血清鈣、1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]濃度或通過非競爭性拮抗作用降低CaSR活性調控PTH的合成與分泌。此外,影像學檢查對于指導HPT的治療至關重要,尤其是在PHPT患者中[22]。通過影像學檢查,可以準確定位病變的甲狀旁腺組織,并決定適當的治療方法[23]。

本研究結果表明,血清PTH、校正鈣水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性結果呈正相關,而血清磷水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性結果呈負相關。甲狀旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT顯像在PTH和校正鈣水平升高、磷水平降低時,更可能對病灶進行準確識別和定位。血清PTH、校正鈣和磷與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果具有相關性可能有多種原因。有研究發現,99mTc-MIBI的攝取與病灶體積密切相關,腫瘤體積越大99mTc-MIBI顯像結果越可能呈陽性,甲狀旁腺腺瘤患者的血清PTH、鈣和磷水平也依賴于腫瘤體積[24],因此血清PTH、鈣和磷水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果具有相關性。血清鈣水平也可能通過影響膜電位來改變放射性示蹤劑動力學,進而對99mTc-MIBI顯像結果產生影響[25]。國內外已有研究報道患者的生化指標與甲狀旁腺99mTc-MIBI顯像陽性結果的關系,但尚無統一結論。土耳其一項納入60例疑似PHPT患者的研究探索了甲狀旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果與激素水平和生化指標的關系,結果顯示60例患者中有30例(50%)顯像陽性,99mTc-MIBI SPECT/CT甲狀旁腺顯像與組織病理學診斷具有良好的相關性?；颊叩难邂}和PTH水平與99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性結果呈正相關。并且在PTH水平較高組患者中,顯像陽性率更高[26]。美國一項納入了102例PHPT患者的回顧性研究結果顯示血清PTH水平高于160 pg/mL的患者顯像結果陽性率為93%,而在PTH水平較低的患者中,這一比例為57%(P=0.006)。同樣,血清鈣水平大于2.8 mmol/L的患者顯像結果陽性率為95%,血清鈣水平較低的患者掃描結果呈陽性的比例為60%(P=0.0024)。表明了PTH和鈣水平能夠影響99mTc-MIBI顯像的敏感性,較低的PTH和鈣水平可能與99mTc-MIBI的敏感性降低有關[27]。另一項在117例PHPT患者中展開的橫斷面研究顯示,血清鈣正常組患者和高鈣血癥組患者的甲狀旁腺99mTc-MIBI顯像的陽性率分別為42%和81%(P<0.000 1),亦證明了血清鈣水平是預測99mTc-MIBI顯像結果的重要指標[28]。然而也有研究報道99mTc-MIBI顯像陽性和陰性的甲狀旁腺腺瘤患者PTH和血清鈣水平差異無統計學意義[29-30]。僅有少數研究發現血清磷水平與99mTc-MIBI顯像結果的負相關[31]。目前暫無證據顯示血清磷與甲狀旁腺細胞攝取和清除99mTc-MIBI有關,因此血清磷水平和99mTc-MIBI顯像陽性結果的負相關可能是由血清鈣水平間接導致的。

甲狀旁腺99mTc-MIBI SPECT/CT顯像用于術前定位診斷PHPT,能夠起到縮小探查范圍、提高手術成功率及減少復發的風險的作用。據報道99mTc-MIBI SPECT/CT對PHPT病變顯像的靈敏度約為91.1%[32]。有研究表明,99mTc-MIBI的攝取可能受患者是否合并有甲狀腺疾病、病灶大小、細胞類型、P糖蛋白表達和線粒體結構等多種生物因素的影響,并且該顯像對甲狀旁腺增生的診斷價值不高[23,33]。本研究顯示,62例99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果陰性患者中,有2例經手術病理檢查結果顯示為假陰性病例,其中1例假陰性患者合并結節性甲狀腺腫伴纖維化,甲狀腺疾病可能導致顯像劑滯留在甲狀腺,從而降低對甲狀旁腺占位的檢出能力。另1例假陰性患者病理檢查結果是甲狀旁腺增生。此外,2例假陰性患者的PTH和血清校正鈣水平均高于正常值、血清磷水平在正常低值。因此,生化指標的測定對于99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果具有一定的提示和指導意義,對于顯像結果陰性,但血清PTH或血清鈣水平明顯高于正常參考值的患者,應進一步尋找其病因。此外99mTc-MIBI SPECT/CT顯像在我國一些地區尚未普及,并且該檢查是基于放射性元素進行診斷,部分患者因為擔心輻射而回避99mTc-MIBI SPECT/CT檢查,這給PHPT的診療帶來了挑戰。在本研究中,單因素Logistic回歸結果顯示血清PTH、校正鈣和磷均是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果陽性的影響因素,將PTH、校正鈣、磷同時作為自變量納入回歸方程中,結果顯示校正鈣是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陽性的獨立影響因素。本研究有其局限性: (1) 本研究納入的研究對象較少,患者性別比例不均,因此基于此得出的相關結論有待其他研究進一步驗證;(2) 本研究納入的研究對象中,部分99mTc-MIBI SPECT/CT顯像陰性患者無病理檢查結果,無法對顯像結果進一步驗證?？傊?利用血清PTH、校正鈣和磷聯合預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果,篩選擬行99mTc-MIBI SPECT/CT顯像的患者,可以提高該檢查的陽性率,節省醫療費用。此外,在不具備99mTc-MIBI SPECT/CT顯像檢查條件的醫療機構中,根據血清PTH、校正鈣和磷水平聯合預測99mTc-MIBI SPECT/CT顯像結果,能夠為PHPT的診斷提供更普遍實用的臨床診斷方法。