計算機輔助藥物設計在天然抗腫瘤藥物研究中的應用

徐度玲, 李鴻巖,6*, 張 紅,6, 柳佳娣

(1.中國科學院近代物理研究所 醫學物理研究室,甘肅 蘭州 730000; 2.中國科學院重離子束輻射生物醫學重點實驗室,甘肅 蘭州 730000; 3.甘肅省重離子輻射醫學應用基礎研究重點實驗室,甘肅 蘭州 730000;4.中國科學院大學 核科學與技術學院,北京 100039; 5.先進能源科學與技術廣東省實驗室,廣東 惠州 516006;6.甘肅省同位素實驗室,甘肅 蘭州 730300)

人類在漫長的醫學探索過程中,逐漸積累了利用天然藥物治療疾病的經驗.在中醫理論指導下,扶正固本復方制劑仍用于食管癌、胃癌等氣陰兩虛兼熱毒證患者在放化療時的合并用藥.隨著提取技術的不斷發展,學者嘗試從天然藥物中分離有效成分,開創了天然藥物應用的新紀元,并衍生出天然產物這一概念,即從動物、植物和微生物中分離出的生物二次代謝產物.1803年,法國藥劑師Derosne從罌粟屬植物鴉片中分離出那可丁;1805年,德國藥物學家Sertürner從鴉片中分離得到嗎啡;1853年,法國化學家查爾斯·蓋哈特從柳樹皮中分離出乙酰水楊酸,開啟了天然產物提取和分離的先河.紫杉醇又名紅豆杉醇,是從紅豆杉屬樹皮中提取的天然次生代謝化合物,適用于治療卵巢癌和乳腺癌,是美國食品和藥物管理局批準的第一個天然抗癌藥物[1—2],但它對外周神經的毒性限制了在臨床上的應用.惡性腫瘤是人類死亡的主要因素,開發安全有效、作用機制明確及毒副作用小的天然產物,成為癌癥治療藥物研發工作的重中之重.計算機輔助藥物設計(computer-aided drug design,CADD)的興起,為天然產物的開發提供了強大支持.CADD可避免盲目實驗導致的資金浪費,做到有的放矢,并縮短藥物的研發周期.筆者基于上述研究背景,綜述近年來CADD技術在天然抗腫瘤藥物研發中的應用,以期為抗腫瘤藥物的研發提供參考.

1 CADD在天然產物開發中的作用

癌癥的治療藥物最初是單一藥物,一般只涉及單一靶點.由于惡性腫瘤的形成原因復雜,單一藥物治療時易產生耐藥性且導致嚴重的副作用[3].大量的研究表明,大部分藥物能夠作用于多個靶點,但具有多個有效成分的天然產物的作用機制復雜.因此通過結構修飾來增大藥效、降低毒性和耐藥性是學者關注的主要問題.通過生物信息學和計算方法預測天然產物的作用靶點,既可減少科研資源的浪費,又可避免前期開發天然產物投入巨大資金但終止于各期臨床試驗階段的情況發生[4].根據類藥性對已知天然產物的結構和性質進行統計分析,歸納出天然產物成為新藥應具有的特性.例如,輝瑞公司資深藥物化學家Lipinski等對比小分子化合物與成藥化合物的結構,得到口服小分子化合物的化學特性,并歸納為“五規則”,該規則有助于研究人員快速初篩出潛在藥物[4—5].以藥物動力學的吸收(absorbtion,A)、分布(distribution,D)、代謝(metabolism,M)、排泄(excretion,E)和毒性(toxic,T)即ADMET為基礎建立數學模型,可分析藥物在體內的時間-濃度變化關系.通過預測藥物的動力學性質和毒性,可有效避免藥物間的拮抗作用.藥物代謝動力學數據庫有助于研究人員快速判斷天然產物的毒性.隨著生物大分子和小分子信息的迅速增加,CADD通過預測藥物靶點、改造藥物結構和預測藥物毒性等減少了科研資源的浪費,提高了藥物篩選的成功率,為天然產物的開發和應用提供了技術保證.CADD是用于化合物存儲、管理、分析和建模的計算工具和來源,包括用于設計化合物的計算機程序、系統評估潛在藥物的工具以及用于開發化學結構相互作用的數據存儲庫[6].根據常用藥物發現的計算方法,將CADD技術分為基于結構的藥物設計(structure-based drug design,SBDD)、基于配體的藥物設計(ligand-based drug design,LBDD)和基于片段的藥物發現(fragment-based drug discovery,FBDD).

2 基于結構的藥物設計(SBDD)

SBDD方法適用于已通過實驗方法或者理論模擬預測方法得到的受體或受體-配體復合物的三維結構體系[7],通常是蛋白質或核酸,可確定與大分子生物功能相關的關鍵位點及其相互作用.SBDD主要包括從頭設計(denovo)和虛擬篩選(vritual screening,VS).SBDD過程中往往也通過分子動力學(molecular dynamics,MD)模擬,深入了解配體與靶蛋白的結合模式,研究相互作用過程中的結構變化[8].

2.1 基于結構的靶標預測

靶標的識別與預測是現代藥物研發的第一步.所謂靶標,是藥物作用于生命體中的生物大分子,如蛋白質、核酸及其復合物.基于已知的靶點設計和篩選新型藥物,是抗腫瘤藥物研發的第一步,且篩選靶點的成功率直接關系藥物的前期試驗和臨床試驗.許多疾病由多個靶點作用導致,癌癥的致病因素更復雜,因此,研發多靶點抗腫瘤藥物是腫瘤治療藥物研發的重要策略.天然產物及其衍生物的多靶點特性,為多靶點抗腫瘤藥物的研發提供了參考.通過CADD技術預測藥物-靶點的相互作用,有助于識別潛在配對的“藥物-靶點”,加速天然抗腫瘤藥物的研發和應用進程.

根據靶標的三維結構,表征藥物和靶標的結合位點,建立蛋白質靶標庫,并通過打分函數對潛在的靶標按匹配度進行篩選[9],從而尋找自由能最低以及配體與受體結合的最優構象.這種篩選方法包括反向分子對接和反向藥效團匹配.反向分子對接方法是在給定一個化合物結構的情況下,分析該分子與一個或多個靶標蛋白質的互補作用,再根據結合的緊密程度進行排序篩選.反向分子對接方法已廣泛用于藥物和天然化合物的新靶點篩選、解析藥理機制以及判斷藥物的毒副作用等研究.陳宇綜于2001年提出反向分子對接概念[10],并開發了第一個反向對接程序INVDOCK.2006年,蔣華良開發了一種新的靶標垂釣算法——TarFisDock[11].林榮信于2012年開發了一種反向找靶的免費在線服務系統——IDTarget[12].靶標預測工具的相繼出現進一步拓寬了反向分子對接技術的應用范圍.

天然三萜類化合物的結構具有多樣性,對許多疾病的治療顯現出積極作用,如優異的藥理活性[13].積雪草酸(asiatic acid,AA)(圖1)是從積雪草(傘形科植物)中提取的具有烏蘇烷骨架的五環三萜類化合物,可用于緩解疼痛和咳嗽[14].1971年,學者發現積雪草酸可用于治療皮膚創傷[15].隨后對積雪草酸的其他藥理功效進行廣泛的研究,研究結果顯示,積雪草酸具有多種藥理學特征,包括抗炎、抗菌[16]、抗氧化、心肌保護、神經保護[17]和抗腫瘤[18]等.研究人員最初發現,積雪草酸通過凋亡的級聯反應抑制細胞增殖和促進細胞死亡[19],進而發揮對人膽管癌的抗腫瘤活性[20],且積雪草酸對正常組織的毒性小[21].此外,積雪草酸能有效抑制肺癌[22]、皮膚癌[23]、卵巢癌[24]、舌癌[25]、腎細胞癌[26]和乳腺癌[27]等癌細胞的增殖,具有廣譜抗癌的特性.但因積雪草酸的藥理作用弱、水溶性差及生物利用度低等缺點,限制了其在臨床上的應用[28].近年來,研究人員通過對積雪草酸的結構進行改造,如對A環的結構進行修飾(羥基修飾、縮環修飾、擴環修飾和開環修飾)、C環的結構進行修飾(C-28酯化和酰胺化修飾)和其他修飾[28],研發出大量的積雪草酸衍生物,且這些衍生物表現出良好的抗腫瘤效果.因此,林碧琪等使用CADD方法,以積雪草酸為先導化合物,對積雪草酸的結構進行修飾[29],以血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)為靶點,合成2類(C-28位成酯和C-28位成酰胺)共10個具有抗腫瘤活性的衍生物.結果表明,化合物11(圖2)和化合物13(圖3)通過氫鍵或疏水鍵與靶蛋白周圍的關鍵氨基酸ASN75,GLU42,GLU73和LEU97相互連接.后續通過細胞毒活性實驗比較積雪草酸的目標衍生物、吉非替尼(gefitinib)和阿霉素(adriamycin)對人胃癌細胞(SGC7901)和肺癌細胞(A549)的IC50.結果顯示,阿霉素的抑制效果最好,化合物11和化合物13的抑制效果均優于吉非替尼和母體積雪草酸,但C-28位成酰胺化合物13的抑制效果優于C-28位成酯化合物的.

圖1 積雪草酸的化學結構

圖2 化合物11與VEGF的結合位點[29]

圖3 化合物13與VEGF的結合位點[29]

在松樹精油中存在著單烯萜家族中最具代表性的一種天然化合物——α-蒎烯(α-pinene)(圖4).研究表明,α-蒎烯通過不同的分子機制表現出抗癌活性.Zhao等通過PC-3細胞系在裸鼠中建立皮下異種移植腫瘤模型[30],發現α-蒎烯能顯著抑制人類前列腺癌細胞的增殖,并誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯.與未經α-蒎烯處理的對照組小鼠相比,α-蒎烯能夠抑制腫瘤的發展.Kusuhara等將小鼠置于含α-蒎烯的環境中[31],發現在富含α-蒎烯環境中,小鼠的黑色素瘤細胞生長被抑制.然而,α-蒎烯具有結構不穩定性、親和力差及活性不足等缺點[32],使α-蒎烯的應用受到限制.楊夢蝶等以α-蒎烯結構為基礎[33],在保留萜類優勢結構的基礎上進行氧化、還原及酯化修飾,分別得到兩種α-蒎烯衍生物,即(1R,5S)-(6,6-二甲基二環[3,1,1]庚-2-烯-2-基)苯磺酸酯和(1R,5S)-(6,6-二甲基二環[3,1,1]庚-2-烯-2-基)對甲苯磺酸酯.通過AutoDock 4.2,以衍生物為配體、腫瘤細胞周期阻滯和凋亡相關通路因子為受體,建立對接體系,發現合成的兩種α-蒎烯衍生物能夠與細胞周期蛋白依賴性激酶2(cyclin dependent kinase 2,CDK2)穩定結合,推測衍生物可能導致腫瘤細胞發生S期阻滯.對比氨基酸的類型和對接能,發現化合物A(圖5)較化合物B(圖6)與CDK2的結合更緊密.細胞實驗也證實這兩種衍生物能夠抑制腫瘤細胞增殖[32, 34].

圖4 α-蒎烯的化學結構

圖5 化合物A與CDK2的結合模式[33]

圖6 化合物B與CDK2的結合模式[33]

杜國華等以靈芝子實體中的26種三萜類化合物為配體[35],通過Discovery Studio對11種靶點蛋白進行反向對接,結果顯示,有8種靈芝三萜類化合物具有抗腫瘤活性,其中5個具有多靶點作用;細胞實驗進一步證實,靈芝酸Y具有開發成抗肺癌藥物的潛力,7-oxo-ganoderic acid Z2和ganoderon B也可作為抗腫瘤藥物研發的候選化合物.

隨著分析技術的革新,單一的反向對接模式也暴露出一些問題:目標蛋白的結合位點易錯、小分子數據庫篩選不當、對接模式的選擇和高對接分數與分子動力學模擬不符以及化合物是抑制劑還是激動劑的界限不清楚等.為了解決上述問題,反向藥效團匹配技術隨之產生并逐步成熟.反向藥效團匹配是將給定的化合物與多個藥效團匹配,根據匹配程度確定潛在靶標.李洪林等建立在線預測服務系統PhamMapper,該系統是目前最大的藥效團數據庫[36].Inte:Ligand公司通過藥效團生成工具Ligand-Scout[37],開發了三維藥效團數據庫.Yuan等通過基于藥物的逆向掃描平臺PharmMapper以及藥物靶點數據庫[38],對加密素的抗癌靶點進行評估和快速預測.首先,基于京都基因與基因組百科全書(Kytot Encyclppedia of Genes and Genomes,KEGG)通路數據庫篩查抗癌靶點的采集路徑.隨后,預測隱性酮病影響的潛在藥理活性和通路,驗證使用全細胞測試篩選的目標.結果顯示,共篩選出8個具有抗癌潛力的靶點:MAP2K1,RARα,RXRα,PDK1,CHK1,AR,Ang-1R,Kif11.這些靶點主要與癌癥發展的4大因素有關,包括細胞周期、血管生成、細胞凋亡和雄激素受體.

2.2 虛擬篩選

虛擬篩選指在進行生物活性篩選前,根據預先設定的條件,在計算機上對化合物分子進行預篩選,識別出最可能與靶標結合的小分子,從而大大降低需要進行實驗測試的化合物種類,提高先導化合物的發現效率.虛擬篩選以虛擬或者實體的化合物數據庫為對象,對預處理化合物進行初篩,是對傳統實驗的有效補充,大大提高了實驗篩選的效率,降低了篩選成本.虛擬篩選技術于1997年提出[39].根據靶標三維結構是否已知,虛擬篩選又可分為基于靶標結構和配體結構的虛擬篩選,當兩者信息都具備時將兩種方法結合使用,可大大提高虛擬篩選的效率[40].

基于結構的虛擬篩選,首先需要獲得靶標的三維結構,其結構可以是晶體結構、溶液結構或者構建的模型結構.無配體的結構以及不同配體的復合物結構,具有不同的分辨率,因此需對這些結構進行分析,選擇合適的結構進行篩選.對選定的靶標結構進行預處理,補齊晶體結構中缺失的原子和殘基;補充晶體結構中缺失的氫原子,并分配需要的電荷;確定活性口袋帶電殘基的質子化狀態;去除對配對沒有影響的水分子等.將小分子三維結構數據庫與靶標活性口袋結合,尋找兩者最佳的作用模式及其結合構象.由于分子對接時面臨呈現相反狀態的速度和精度的選擇,一般先進行多輪篩選,然后再進行合理的打分與生物活性測試.

在虛擬篩選過程中常用到分子對接方法.對接一般指兩個或多個分子通過幾何匹配和能量匹配原則相互識別的過程.分子對接方法的最初思想來源于酶和底物的“鎖鑰”模式[41].1982年,Kuntz提出分子對接,并開發了第一個分子對接軟件Dock[42].分子對接方法的流程:確定靶標的結構,將配體與靶標結合,尋找靶標的結合口袋,分析兩者之間的位置、取向和構象等變化,使用打分函數對比結合模式.打分函數大致可分為[43]基于力場、經驗、知識、描述符以及一致性等類型.

Wang等以G蛋白偶聯受體15(G protein-coupled receptor 15,GPR15)為受體[44],從含有62 500個小分子的數據庫中,首先通過SYBYL中的Surflex-Dock模塊,根據結合口袋的形狀和靜電勢的相似性,進行基于形狀的虛擬篩選,獲得733種化合物;然后縮小范圍,重新對接以獲得與GPR15結合的最優構象;最后根據設定的閾值(13.00,8.00)評分,按最低結合能挑選出8個GPR15的潛在拮抗劑(圖7).

注:紫色線代表氫鍵,黑線表示pi-pi和pi-陽離子相互作用.

蒼術酮是蒼術的重要成分之一,具有抗腫瘤作用,但其作用靶點目前尚不明確.胡翠英等通過Autodock進行分子對接[45],模擬分析結果表明,蒼術酮與AKT,MMP-9和Bcl-xl等蛋白的功能區域存在相互結合作用; AKT,MMP-9和Bcl-xl可能是蒼術酮的潛在作用靶點.這在一定程度上補充了蒼術酮的抗腫瘤機理,同時為以蒼術酮為先導化合物開發新型抗腫瘤靶向藥物的研究提供了參考.董江紅等以薯蕷皂苷元為基礎[46],通過AutoDock 4.2對接、設計薯蕷皂苷元衍生物,并選擇性地合成12種薯蕷皂苷元衍生物.在人惡性黑色素瘤細胞A375、人肺腺癌細胞A549、人肝癌細胞HepG-2和人慢性髓原白血病細胞K562腫瘤細胞中,進行體外抗腫瘤活性實驗,對人腎上皮細胞H293和人肝細胞LO2進行毒性實驗,結果表明,新合成出的12種化合物大多具有良好的抗腫瘤活性,且對H293,LO2正常細胞無毒或低毒.目前,分子對接過程中仍存在一些問題,例如,在匹配相互識別過程中,受體大分子通常被假設為剛性.由于蛋白質分子和配體小分子均發生構象變化,很難同時考慮兩者的柔性勢能[47].分子對接可簡化為剛性對接、柔性對接和半柔性對接.剛性對接的前題是研究體系的構象不發生變化,如軟對接方法;柔性對接主要應用于精確考查分子的直接識別情況,研究體系的構象變化.如蘇博源參考PharmaDB藥效模型團數據庫,對凹葉木蘭、中緬木蓮、紫玉蘭中所提取的37種化合物,按照全柔性分子對接的篩選條件[48],分析每種配體與結合性最好的受體之間的相互作用機制.從通過反向分子對接篩選得到的33種化合物中,選出對接穩定的23種化合物,做后續ADMET測試,尋找具有成藥性的化合物.半柔性對接方法主要應用于處理藥物小分子與蛋白質之間的對接,且配體的構象允許在一定范圍內變化,如Kuntz等開發的分子對接方法[49].

DOCK程序已廣泛應用于藥物分子設計領域[50].此外,Trott等開發的AutoDock Vina[51],能夠實現快速計算,同時顯著提高了綁定模式預測的準確性.2014年,Chen等通過PharmMapper和idTarget服務器[52]、 PyRx 0.8中的分子對接程序AutoDock Vina進行實驗,得出丹參素的潛在抗癌靶標可能是HRas的結論.

3 基于配體的藥物設計

3.1 基于配體的靶標預測

基于配體的靶標預測是,比較分析需要預測靶標的化合物和具有已知靶標活性的分子結構,主要使用相似性搜索和機器學習方法,其中相似性搜索是基于配體的靶標預測最簡單且最可靠的方法之一[53].二維結構相似性主要通過分子指紋(如PubChem)描述,再通過計算比較兩個分子的相似性,如Keiser等開發的Similarity Ensemble Approach(SEA)軟件[54—55].Dunkel等基于二維結構相似性的藥物分類和靶標預測開發了在線SuperPred軟件[56].三維結構相似性是建立活性配體三維構象庫、計算要預測的化合物與構象庫中活性分子三維結構的匹配程度,從而預測未知化合物的靶標.根據Kimelford和Wahba的理論[57],機器學習的實質也基于相似性,不同點在于它們對選取的特征進行進一步的抽象分析,并根據抽象分析的相似性重構數據的組織形式.Sharma等提出基于機器學習的DTI預測計算框架[58],該框架成功地對不同靶點的藥物進行排序,通過降維和主動學習方法,處理類別間不平衡數據,從而實現對藥物與靶點間的相互作用進行預測.近年來,研究人員使用多種手段進行靶標預測.Huang等提出“most-similar ligand-based target inference” ( MOST)[53],它是通過查詢并利用化合物最相似配體的指紋相似性和顯性生物活性進行靶標預測的方法,具有準確度高和穩定性好的特點.同時,通過對氟安松和蘆薈大黃素進行分析,證明MOST與FDR控制程序的集成方法,這就提供了一個可以預測已知藥物新靶點和天然產物中活性成分作用機制的可靠框架.

Zhang等提出命名為Evis的提高虛擬篩選準確度的方法[59],該方法基于配體-受體的結合模式,對篩選出的化合物中前1%進行排名,并使用3D構象方法進行配體相似度計算,且進行DUDE,LIT-PCBA和DEKOIS 2.0數據集基準測試.該方法通過局部評估并結合配合物口袋-配體結構相似度計算,改善分子對接虛擬篩選的性能,可有效避免過度擬合問題.

3.2 藥效團建模

藥效團通常指可以與受體結合位點形成氫鍵、靜電、范德華力作用或疏水作用的原子和官能團及其相互之間的空間關系.藥效團的提出最早可追溯到1909年.德國科學家Ehrlich在染料研究中提出結合基團和毒性基團,并認為這些基團對生物活性有重要影響[60].后來,研究者提出許多對于藥效團的解釋,呈現出“百花爭鳴”的局面.1998年,國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)提出藥效團的定義:與特定的靶標結合并引發(或阻斷)靶標生物響應所必需的空間和電子特征集合[61].其中,空間和電子特征作為抽象特征不包括具體官能團的描述.該定義與最初的定義不相符.為統一描述,有學者提出藥效團是分子中決定生物效應的特征模式.因此,當不同分子的藥效團模型相同時,它們具有相同的生物靶標結合位點,表示它們具有相似的生物學效應特征[62].

藥效團模型的構建首先需要分析和確定配體含有的藥效團特征,其特征一般用球體表現,即以球心為準確位置,以半徑為可偏離的范圍[63],具體特征包括氫鍵供體(受體)、正(負)電中心、疏水中心、芳環中心和排除體積等.天然產物通常在“橋頭”有更多的sp3雜化原子,且有更多的手性中心.一個完整的藥效團模型除包括上述特征外,還需滿足一定的空間限制,如藥效團特征之間的距離和角度等.

藥效團模型通?；谝唤M配體生成,即將配體疊加,從中選出生物活性分子所必需的相互作用特征:生物活性小分子的選取—小分子生物三維結構的生成和構象分析—藥效團模型的構建—模型評價及驗證—數據庫檢索驗證.在挑選合適的生物活性小分子時,一般搜集到的小分子只有二維結構,須將二維結構轉化為三維結構.在構建模型時,要對小分子進行構象分析.對于構建好的藥效團模型,根據小分子的結構特征和匹配程度進行分析,選取最優的模型并進行多次驗證,最后通過數據庫進行搜索,發現新的藥物先導化合物.

4 藥物代謝動力學與毒性預測

在新藥研發中,造成藥物研發失敗的主要原因:缺乏藥效、體內毒性、藥物代謝動力學性質差、副作用明顯等.藥物代謝動力學(pharmacokinetics,PK)是研究體內藥物濃度隨時間變化的學科,即藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄.因毒性與藥物代謝動力學密切相關,藥物代謝動力學是藥物研發過程重要的研究內容.

藥物進入體內的途徑有口服、注射、吸入和滲透等.通過不同方式進入人體的藥物,在體內也通過不同的方式排出.因藥物在每個階段(ADMET)都以不同的形式存在于體內并發揮作用,藥物在到達靶點位置前有一定質量的損失.所以,在給藥時需考慮藥物的劑量和次數,這樣既保證了藥效,又避免了藥物中毒.

ADMET預測的步驟:數據收集及描述—特征選擇—模型構建—模型評價—應用域定義.人體ADMET性質的數據多,具有保密性、不易收集的特點,因此一般選擇小鼠和大鼠等的數據作為參考,再與全面、準確的數據庫(ToxCast,Tox21和EPA等)比較,通過數學方法對化合物結構進行特征變量描述,最后構建模型并進行評估.

腫瘤的發生和發展是個錯綜復雜的過程.在多種藥物聯合使用時,由于不同藥物表現出不同的藥物代謝動力學特征,臨床專家需確定聯合用藥的時間,從而應對腫瘤治療藥物出現耐藥性的情況.Chakrabarti等開發了癌癥進展中藥物代謝動力學與藥物相互作用效應的計算框架[64],并考慮細胞克隆的預期細胞數、耐藥概率和藥物之間的濃度依賴性等因素.將該方法應用于TATTON臨床試驗,使用奧希替尼(AZD9291)和司美替尼(selumetinib)治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變的肺癌患者,結果顯示,輕微調整給藥頻率可顯著增加藥物對腫瘤細胞的抑制作用,且低于最大耐受劑量(maximum tolerable dose,MTD)的藥物濃度不影響藥效發揮,大大降低了藥物的毒性.Demetriades等量化細胞毒性及優化腫瘤細胞增殖和凋亡影響的計算模擬方法[65],通過改變藥物濃度模擬結直腸癌HCT-116細胞系和乳腺癌MDA-MD-231細胞系的多個耐藥環境,并通過基于貝葉斯的模型參數優化方法,闡明多個化療藥物的治療機制,結果表明,可通過計算機模型優化藥理變量等條件定向模擬模式治療條件.

5 結語

隨著人類基因組計劃的完成,蛋白組學的迅速發展,與人類疾病相關基因的大量發現,藥物作用的分子靶標被相繼發掘,為腫瘤的靶向治療提供更多、更新的手段.在天然產物的開發與應用中,計算機輔助藥物設計技術具有降低成本、縮短實驗周期和提供導向的作用.相信隨著計算機技術的發展,更先進的計算平臺會提供更精準、快速及多元化的藥物設計手段.