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中藥丸劑研究進展

2023-06-23 07:21劉立偉崔鑫路寧寧呂佳杰范逸品于大猛
世界中醫藥 2023年1期
關鍵詞:丸劑滴丸輔料

劉立偉 崔鑫 路寧寧 呂佳杰 范逸品 于大猛

摘要 中藥丸劑作為傳統劑型具有便于儲存、藥效持久、服用方便的特點,臨床上依據藥性、毒性、病性、體質、疾病等特點制成丸劑,適用于慢性病后期的臨床治療。近年來呈現出多技術聯用與新工藝探索的雙模式,在輔料研究、提取工藝、質量評價、干燥、微生物滅活等方面取得了重要進展?,F系統介紹近5年來中藥丸劑的研究進展,以期為丸劑在生產中的應用提供參考。

關鍵詞 丸劑;輔料;干燥;提取工藝;質量評價;煉蜜;藥輔合一;滴丸

Research Progress on Traditional Chinese Medicine Pills

LIU Liwei1,CUI Xin1,LU Ningning2,LYU Jiajie3,FAN Yipin1,YU Dameng1

(1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100091,China; 2 Hebei Agricultural University,Baoding 071001,China; 3 Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China)

Abstract As a traditional dosage form,traditional Chinese medicine(TCM) pills have the characteristics of easy storage,long-lasting efficacy,and convenient administration.TCM drugs are made into pills clinically based on the characteristics of drug properties,toxicity,disease nature,constitution,and disease,and they are suitable for the clinical treatment of late chronic diseases.The dual modes of the combination of multiple technologies and new process exploration have advanced in the research on excipients,extraction technology,quality evaluation,drying,and microbial inactivation.The present study systematically reviewed the research progress on TCM pills in recent five years,aiming to provide references for the application of TCM pills in production.

Keywords Pills; Excipients; Drying; Extraction technology; Quality evaluation; Refining honey; Combination of drugs and excipients; Dripping pills

中圖分類號:R283文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.022

丸劑最早見于《五十二病方》,是由藥材細粉或提取物加入適當賦形劑制成的一種圓球形劑型?!八幮杂幸送枵摺焙汀凹灿幸朔枵摺笔峭鑴┑膬纱罄碚?,丸劑賦形劑有水、蜂蜜、淀粉、蜂蠟等,劑型有水丸、蜜丸、水蜜丸、糊丸、蠟丸、滴丸等,制備方法分為泛制法、塑制法、滴制法。隨著現代檢測手段的發展和制劑技術的不斷改進,實驗室新技術逐步應用到生產工藝上,不斷促進丸劑生產創新與探索。本文系統介紹了近5年來中藥丸劑的研究進展,重點闡述丸劑的藥物與輔料的研究、有效成分表征方法、提取生產工藝、丸劑干燥及方案優化、質量控制。

1 丸劑輔料

1.1 蜂蜜及其相關研究 2020年版《中華人民共和國藥典》收載蜜丸192種,占成藥的11.9%,是現在傳統丸劑中最主要的輔料。蜂蜜作為丸劑主要賦形劑須熬至黏稠才能使用,是制丸成型的基礎。傳統煉蜜根據煉制溫度與含水量的不同分為嫩蜜、中蜜、老蜜,但具體的煉制工藝和質量標準難以掌控。吳國瑞等[1]比較了水分參數與黏度參數、密度參數性狀對煉蜜質量的研究后,發現水分參數受外因影響較小可直接表征煉蜜性狀,近紅外光譜法可對煉蜜過程中水分的變化進行動態檢測,對3種煉制程度的蜂蜜快速分級。都盼盼等[2]利用正交試驗對煉蜜工藝中加熱時間、溫度參數進行優化,在80~100 ℃加熱,煉制時間9~12 min效果最佳,優選的煉蜜工藝穩定可行。合坨是塑制法制丸的關鍵步驟,如不能及時合坨會導致丸粒過硬,影響蜜丸質量。馮欣等[3]建立蜜丸合坨過程中不同放置時間對硬度、黏附力、回復性變化的物理參數,以反映合坨過程,0~3 h內硬度和黏附力變化明顯。高效液相色譜聯用蒸發光散射檢測法分析煉蜜成分發現部分柏子養心丸蜂蜜中麥芽糖含量超過5%,存在摻假現象,此法為大蜜丸的質量評價提供參考[4]。

1.2 主藥性輔料 2020年版《中華人民共和國藥典》共收載40余個藥輔同源品種,處方中的藥也可以承擔賦形的作用,如甘草粉蜜湯中的蜂蜜既是輔料又是主藥。輔料與處方藥藥效結合體現了“藥輔合一”的思想,藥輔合一是利用藥物的理化性質替代或降低輔料的應用,是提高制劑藥效與安全性的重要方式。藥輔合一理論在丸劑溶出度、藥效學、方劑配伍關系及比例的科學內涵探討具有重要意義。陳劍平等[5]基于藥效學模型與藥輔合一理論優化了健脾益腎丸的制備工藝,將白術等5味藥材單獨粉碎成細粉,黃芪等其余藥材制成浸膏,浸膏發揮賦形劑作用而制丸。對于浸膏的黏度,旋轉流變儀可對不同黏度點的濃縮浸膏液進行表征,充分發揮主藥的物理性質,將其作為黏附劑用以制備零輔料濃縮水丸[6],將藥輔合一理論實踐化的同時可實現動態化表征黏度參數。李麗[7]探討了藥輔統一理論下吸濕率、吸水率、比黏度等物理參數對藥輔合一分類具有重要研究價值,物理參數研究是藥輔合一新藥開發設計的必要環節,為科學制定質量參數提供了檢驗標準。

1.3 滴丸輔料及新型滴丸 滴丸基質分水溶性與水不溶性2種。目前滴丸輔料以聚乙二醇及其混合物為主,近紅外光譜法對輔料分類、物性參數的表征為藥用輔料質量評價和工藝控制提供新思路。熊皓舒等[8]建立了滴丸生產過程中PEG6000黏度指標測量方法,并結合多元統計分析法篩選出質量缺陷的PEG6000,以保證滴丸儲存過程的穩定性。新型滴丸輔料主要來源于混合優化選擇最佳性能的方式,通過改變粒子的物理性質實現流動性、穩定性、崩解性能的優化,淀粉與木糖醇天然輔料按0.24∶1比例混合使用作為復方丹參滴丸的新型基質,增強了單一木糖醇輔料的硬度[9]。滴丸與固體分散體、納米乳、自微乳等中間載體結合制備了腸溶型、緩控釋型滴丸,豐富了滴丸制劑功能、提高了生物利用度與穩定性。自微乳是將藥物、活性劑和脂質混合物加水震蕩形成乳濁液,固體分散體是指藥物均勻分散在載體中包埋制成的固體中間體。王可興等[10]將固體分散體與自微乳釋藥系統相結合制備了紫杉醇復合滴丸,提高利用度的同時解決了紫杉醇軟膠囊儲存過久變軟的問題。腸溶滴丸與緩釋滴丸是在滴丸基礎上改變或添加包衣材料,如布洛芬腸溶滴丸是添加了腸溶材料為10%的聚丙烯酸樹脂,改變了滴丸的釋放部位與時間。李永盛等[11]利用聚乙二醇基質分子質量越大藥物累積釋放量越低的性質制備了復方蟾酥緩釋滴丸,確定了疏水基質PEG4000與親水基質硬脂酸比例為5∶1,體外釋放時間達12 h,使蟾酥滴丸最大血藥濃度降低的同時減緩了毒性。

2 丸劑生產技術及工藝

滴丸劑型體積小的特性決定了藥效成分必須是經過提取,通過有效成分的富集使其純度達到90%以上。傳統的提取方法存在著步驟復雜、安全性低、耗時長、能耗高大等缺點。中藥飲片粉碎與有效成分提取是丸劑制備的首要環節,對提高丸劑的內在質量和臨床療效尤為重要。超聲-超臨界CO2萃取、超聲酶解提取、液固微萃取、超聲微波提取、半仿生酶解提取等多技術聯用在優化提取工藝方面展示了極大優勢。

2.1 粉碎及其研究 粉碎是利用外加能量破壞分子間的內聚力以便于制丸,同時可促進藥物的溶解和吸收、加速有效成分的提取。粉碎方法分為干法粉碎、低溫粉碎、濕法粉碎、超微粉碎。但納米級粉碎會導致表面效應和量子尺寸效應使藥物性能發生改變,粒子會吸附空氣中的電荷破壞有效成分,藥效學性質出現不確定性,毒性中藥成分的溶出率增加。粉碎過程中粒子通過范德瓦耳斯力、電荷吸附作用重聚成大顆粒。氣流粉碎-靜電分散技術制備復合的超微粉體,在外加電場中產生的庫侖斥力使粒子分散,且電壓越高粒徑越?。?2]。張前亮等[13]研究了丹參超微粉碎飲片的物理屬性表征指標測定方法及物理指紋圖譜,并采用相似度分析和多元統計分析方法進行質量一致性評價,為提高丹參破壁品質和質量控制水平奠定基礎。濕法粉碎提取法在液體狀態或流質體狀態下粉碎避免高溫破壞熱敏成分,此法對金銀花中綠原酸提取結果表明濕法粉碎提取在提取時間與提取率方面都明顯優于超聲提取與回流提?。?4]。張愛麗等[15]對海螵蛸采用氣流超微粉碎并對其優化工藝。氣流超微粉碎是將粒子加速到超聲速后相互碰撞達到粉碎的目的,最佳粉碎壓力0.77 MPa,進料速度227 r/min,超微粉比普通粉碎的粒子直徑小,可縮短溶散時間。

2.2 提取技術及其研究 電磁裂解是利用電磁波使細胞形成內外不一的電荷電位差,當達到極值時細胞破裂而提取的技術。王仁廣[16]建立了電磁裂解水提大黃、柴胡、黃芩相關成分的最佳工藝。微波提取是利用微波能使介電常數不同的物質被選擇性加熱,變為激發態使細胞破裂后再利用萃取技術提取。劉圓等[17]建立微波法提取當歸的最佳工藝為液固比15∶1,加入50%乙醇,微波功率4 kW提取30 min。低共熔溶劑是由氫鍵受體和供體組合成的混合物,可再生可設計被稱為綠色溶劑。超聲輔助提取法是利用20~50 kHz的聲波使提取液體不均勻撕裂,微粒間發生猛烈撞擊而破裂,聲波產生的熱能又可加速溶解擴散。李吉超[18]利用超聲輔助低共熔溶劑法提取銀杏葉中黃酮,低共熔溶劑為氯化膽堿與乙二醇摩爾比為1∶4,提取條件為時間39 min,溫度65 ℃,此條件提取率高于乙醇提取效果。半仿生提取法是一種模擬藥物在胃酸腸堿環境下的吸收方法,發揮了混合藥物與有效成分的導向分離方法。范保瑞等[19]采用此法對夏枯草提取,將生物藥劑學與整體藥物研究法結合對口服藥物在胃腸道轉運過程的環境加以模擬。超臨界CO2萃取是通過改變壓強、溫度使CO2處于氣態和液態之間,作為無溶劑殘留的安全萃取劑。郭慶宇[20]使用超臨界CO2萃取銀杏內酯得到萃取時間60 min,實驗溫度45 ℃,壓力21 MPa提取效果較優,CO2作為萃取劑保證了無溶劑殘留,實現了萃取和分離二合一。

2.3 生產工藝優化 生產工藝中較成熟的方法為均勻設計和正交試驗設計,上述2種方法在試驗處理時可以取得較佳點。劉獻洋[21]運用正交試驗法確定了耳聾左慈丸機械合坨過程的參數,藥蜜比為1∶0.4、加水量7%、制條頻率比0.9、刀具5.2 mm、75 ℃干燥。但正交試驗設計建立的數學模型預測性較差,導致精度試驗不夠,不能靈敏地考察各因素間的交互作用。響應面優化法主要包括Box-Behnken設計和星點設計,通過多效應疊加以三維效果呈現優化工藝,所獲得的預測模型是連續的,可直接讀取工藝條件的參考范圍。王翼等[22]基于Box-Behnken響應面法以浸膏密度、基質比、滴距、滴速為參考值優化了氣血雙補滴丸的制備工藝。

3 丸劑干燥

干燥直接影響丸劑的外在品質與內在質量,常見的干燥方法有熱風干燥、真空干燥、微波干燥。干燥傳熱過程中,熱能由表入里傳至丸劑內部,傳質時表面水分首先汽化而后內部水分擴散到表面,傳質傳熱同時進行。常見的干燥問題包括有效成分減低、裂紋、干殼、假干、陰陽面。當內部水分的擴散量小于表面汽化量時,內外不均勻傳質使丸體表面呈現假干或龜裂現象,干燥動力學是基于介質耗能、水分蒸發量、時間對干燥速率進行計算。有研究表明Weibull函數模型可對不同溫度、不同干燥方式的丸劑含水量、水分擴散系數、活化能、體積收縮特性進行表征,真空干燥時間短于熱風干燥,降速干燥體積收縮變緩[23]。曹秋芳等[24]從玻璃化轉變溫度角度對丸藥裂丸結殼及固體分散體滴丸的穩定性問題進行分析,調整干燥溫度及載藥量可避免玻璃化轉變。時域反射法是一種測定土壤含水量的技術,侯曉雅等[25]應用此法建立了實時在線測定杞菊地黃丸水分的模型,結果表明60 ℃干燥至水分為13.8%,后升溫到80 ℃后繼續干燥至7.80%,再降溫至60 ℃可干燥到目標水分。石新華等[26]對婦寧丸微波干燥工藝優化,當物料傳輸速度0.4 m/min,物料厚度6 mm,干燥溫度70 ℃時溶散時間、水分含量、微生物限度符合指標規定。孟建升等[27]對紅外干燥、真空脈動干燥、氣體射流沖擊干燥比較表明氣體射流沖擊干燥的山藥干燥時間最短,指標成分變化少、色澤度最佳,而紅外干燥的效果最差。

4 質量評價

丸劑質量評價主要考察藥效成分、體外體內溶出釋放、微生物含量等。丸劑質量控制體系的技術與方法都已得到全面提升,多技術聯用已廣泛應用于中藥制劑的質量控制。

4.1 藥效成分檢測 連赟芳等[28]對6批玳玳果黃酮降脂滴丸及原藥藥效組分群做了藥效學研究,樣品藥效組分群的平均整體遷移相似度與原藥整體遷移度相似,即滴丸藥效與原料藥的藥效組分群相近。電化學指紋圖譜法利用物質對化學振蕩體系的響應度不同,獲得中藥電化學指紋圖譜以表征中藥復雜成分。王東艷[29]建立了電化學指紋圖譜法快速鑒別及輔助控制三七滴丸質量的新思路。朱純等[30]建立了基于三維熒光光譜法的質量識別模式,此法將光譜圖三維立體化,可有效區別疊加態的不同成分譜,從而對六味地黃丸進行定性質量分析。雷飛飛等[31]將微生物活性與藥物量效關系相聯系,以一段時間內微生物的生理活性及數目為參考,間接表征復方丹參滴丸主要活性成分含有量,此法可實現全過程動態跟蹤檢測。一測多評法是利用單個藥物的有效成分建立與剩余藥物含量的聯系,以內在函數關系或比例關系為橋梁,測定一個成分可實現多個成分的同步表征,具有簡單、精確的特點。張玲和周慧[32]采用多點校正法建立了建立芍藥苷與其余9種化合物的聯系,可同時測定血府逐瘀丸活性成分。

4.2 微生物滅活 微生物來源于原飲片及炮制加工過程,對丸劑貯存、質量穩定、臨床用藥安全性與有效性產生重要影響。滅菌質量從滅菌率、工藝參數、化學成分含量及藥理作用、吸濕性、崩解性等方面考慮。滅菌性能測定以微生物限度檢測法、生物指示劑檢測法為主。常用滅菌方法有射線滅菌法(輻照、微波、超聲、超高壓脈沖)、化學法(臭氧、環氧乙烷、乙醇)、熱滅菌法[干熱法、濕熱法(熱壓法、低溫間歇滅、流通蒸汽法)]。60Co-γ射線滅菌法具有強穿透力,可保持劑型穩定,適用于易揮發及熱敏中藥材,且無須滅菌后置處理。大劑量的60Co-γ射線輻照后化學成分、藥效功能與活性物質發生變化,應嚴格控制照射時間與輻射量,由于輻照殘留檢測技術還不成熟,業內還未形成統一的質量評價與檢測標準。陳偉盛等[33]對中藥合理輻照滅菌劑量設定的研究表明,丸劑輻照劑量設定比實際劑量偏小50%~88%,丸劑不建議按照現行輻照標準。微波滅菌法使丸劑受熱均勻,膨脹度好外觀整潔光滑,可穿透至丸劑內部滅菌效果良好,電場產生的高熱使蛋白質變性受熱死亡,且細菌中的離子在電磁場中形成電容性結構,膜電位、極性分子結構被擊穿死亡。張芳等[34]探討了當歸微波干燥滅菌的最優工藝,當歸含水量15%、微波功率12 kW、微波轉速1 030 r/s、載樣量10 kg/m2,可降低阿魏酸的損失,達到有效滅菌目的。隧道式微波干燥滅菌機可對丸劑干燥滅菌聯動化操作,以人丹丸為測試品驗證了紅外輻射測溫儀、無級變頻調速,自動微波加熱組功能在隧道式微波干燥滅菌機配備的優勢[35]。常規瞬間高溫滅菌會導致粉末再次板結成塊,同仁堂研發的過熱蒸汽瞬間滅菌技術將熱蒸汽技術與瞬間減壓技術相結合0.2 s即可具有強殺效果,在減壓環境中可防止藥粉板結,無氧狀態不產生氧化反應,對熱敏性成分影響小,具有良好的滅菌效果[36]。

4.3 體外體內溶出釋放 不同類型丸劑因其輔料不同,其溶解擴散、吸收速度存在差異,丸劑的溶出與藥物理化性質、粒子的大小、煉蜜程度及用量、合藥蜜溫、干燥程度及輔料崩解度密切相關。粒徑超過臨界值時,粒子不穩定導致溶出度降低。水丸存在的毛細管和孔隙使其吸水膨脹而溶散,蜜丸、濃縮丸和糊丸表層浸潤后形成的稠浸層會阻止水分向內滲透。粒子在一定范圍內粒徑越小溶出度越大,李躍輝等[37]對超微粉碎粒子制備的二至丸中特女貞苷溶出參數進行比較,超微粉碎與普通粉碎差異顯著。葉英響等[38]對不同輔料的六味地黃丸的物質釋放動力學進行可視化分析,結果顯示水泛丸與濃縮丸的釋放最快,釋放量與釋放度最佳,蠟丸前期的釋放曲線最為平緩,后期釋放變快。張偉[39]從干燥溫度角度探討了對丸劑溶散時限的影響,表明70 ℃降溫干燥可達到溶散時限要求。

5 討論與展望

當前是粗放式生產到精細化高標準過渡的重要階段,丸劑生產的最新成果仍處于實驗室中試階段,涉及醫用化學、藥理學、物理化學、機械設備等多學科,研究具有滯后性,對丸劑加工方法進行優化改良仍需更深層次的理論探索與精細化的行業標準。藥輔合一理論在方劑配伍關系、藥效學的科學內涵研究、丸劑制作及質量檢驗標準仍處于薄弱環節[40]。新型滴丸與固體分散體、納米乳、自微乳、微囊體、脂質體結合提高了生物利用度,但滴丸丸重多在30 mg左右,基質占丸重的30%~50%,影響了滴丸載藥量,造成服用粒數較多的現象。而且目前滴丸制劑以4味以下的方劑為主,因此研究大滴丸技術能使載藥量增加的同時,為4味以上方劑制成滴丸提供了可能。經典名方的開發利用度遠不及日本、韓國,大滴丸對擴大組方藥味數與中成藥的二次開發具有重要意義。將瓜蔞薤白半夏湯做成瓜蔞薤白半夏滴丸可降低服藥量方便患者服用,對加強經典名方的利用具有重要意義。輔料與滴丸的控釋、速釋、靶釋密切相關,應加強輔料的物理參數與化學性質對滴丸功能的研究,逐步建立輔料的質量控制評價體系,促進滴丸與新劑型的結合[41]。穩定性方面應逐步建立表面活性劑、崩解劑、抗化劑輔料在滴丸改性的探索性研究,以抑制藥物分子聚集提高穩定性。糊丸蠟丸類似于現代緩釋劑型的親水性骨架制劑與生物溶蝕型骨架制劑[42],可減弱毒性或刺激性藥物的不良反應,在丸劑中發揮了特殊作用。丸劑制作中加入蜜蠟、豬脂肪及動物內臟等作為疏水性輔料可媲美現代納米乳技術,納米乳是一種不穩定的熱力學系統,仍然存在一定缺陷?,F代緩釋技術與傳統疏水性輔料的橫向比較研究缺乏系統深入探究。此外蠟丸傳統輔料蜂蠟具有價格偏高的特點,新型替代性輔料未見顯著成果,蠟丸的釋藥機制也未見深入研究。目前蠟丸的市場占有率極低,蠟丸作為傳統緩釋性丸劑具有重要地位,完成蠟丸現代化轉型是丸劑需要突破的重點。蜜丸包裝中的蠟殼由石蠟等材料混合制成,具有防腐防蟲防潮解的作用,但蠟殼從原油中提取具有不可再生性。應著眼于去蠟殼化研究,將膠囊制劑的囊皮材料與蜜丸相結合,利用淀粉、纖維素、水溶性多糖等新型材質,以包衣化處理為手段達到防腐防蟲防潮解的目的。在現代技術應用方面,全方位立體化探究對丸劑現代化具有重要意義。在藥物粉碎提取方面,超細化處理與多技術聯用提取已經成為新的趨勢,應當綜合不同藥物的理化性質,利用響應面分析法選擇最佳的溫度、壓強、輻射、聲波、磁場等參數,對藥物粉碎提取工藝進行研究,首先按照藥材理化性質進行分類細化以方便研究。中藥超細化處理的藥粉體學參數研究對于制劑的穩定性及利用度也會產生影響,處于超細化粉碎過程中出現的有毒成分溶出度增加,藥效學改變及微環境中藥粉去靜電化處理仍須深入探討;大部分中藥都是植物藥,提倡酶解法作為提取的第一步以高效安全地提高提取率,然后在利用電磁裂解、超臨界萃取、超聲微波提取、旋流提取法、加壓逆流提取等方法優化提取工藝的組合方式,最大程度保留原有藥效,高效快捷地提取高濃度的有效成分。以上提取方法已經廣泛應用,但仍缺乏規范化提取指南。此外,中藥絮凝分離技術與膜提取分離技術應用較少,二者可作為聯合技術使用,絮凝分離將不穩定的微粒成絮團狀沉降后,再利用膜提取分離技術,利用分子量差異及電荷性質不同而達到分離目的。中藥絮凝分離與膜提取分離技術聯用適用于熱敏性物質。近幾年興起的半仿生提取技術從生物藥劑學角度出發,模擬口服藥物經胃腸道轉運吸收的環境,采用導向分離方法,將活性成分與單體成分的含量作為指標,與靶向丸劑方向一致。干燥工藝除了目前應用較多的技術聯用外還可借鑒其他加工方法,如冷凍干燥、熱泵干燥、氣體射流沖擊干燥等。噴霧干燥、冷凍干燥適用于含熱敏性藥物的丸劑,低溫下蛋白質、維生素不會發生變性,熱敏性成分不揮發,而且微生物會失去生物活力。熱泵干燥利用熱泵的除濕加熱循環系統,以相對溫和的干燥方式干燥,可改善裂殼、陰陽面問題。氣體射流沖擊干燥的換熱系數比一般熱風換熱系數要高出一個數量級,可有效提高干燥效率。在丸劑的生產效率方面,如何將粉碎滅菌、干燥滅菌相結合必將成為一個新熱點。

多技術聯用目前仍局限于丸劑生產這一步驟,應逐步建立起由點到面的飲片加工、丸劑生產、質量標準控制、療效和安全性評價,多技術聯用的串聯研究為丸劑的現代化轉型提供有力的支撐。隨著中藥丸劑工藝理論和實踐的逐步完善,丸劑必將具有更為廣闊的發展空間和應用前景。

利益沖突聲明:無。

參考文獻

[1]吳國瑞,鮮潔晨,林曉,等.中藥輔料煉蜜物理性狀參數表征及參數間相關關系分析[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(6):1-5.

[2]都盼盼,燕彩云,白宗利,等.中藥炮制輔料煉蜜工藝研究[J].亞太傳統醫藥,2017,13(24):27-29.

[3]馮欣,徐冰,杜菁,等.蜜丸合坨過程物理特性參數表征方法研究[J].世界科學技術-中醫藥現代化,2015,17(1):272-277.

[4]趙雯,袁銘銘,許妍,等.柏子養心丸中輔料煉蜜的質量研究[J].藥品評價,2020,17(13):33-35,38.

[5]陳劍平,陳秋谷,胡兆流,等.基于藥效篩選和正交試驗優化健脾益腎丸的制備工藝[J].中草藥,2018,49(24):5817-5822.

[6]張雪,胡志強,林曉,等.基于濃縮液黏度與制劑成型質量相關性的“零輔料”中藥臨方濃縮水丸制備研究[J].中國中藥雜志,2021,46(15):3772-3779.

[7]李麗.基于“藥輔統一”理論上的中藥材料學分類研究[D].鄭州:河南中醫藥大學,2016.

[8]熊皓舒,張凱旋,李瑤瑤,等.基于多元統計分析的藥用輔料聚乙二醇6000質量控制方法研究[J].藥物分析雜志,2021,41(2):329-337.

[9]孫青,張曉潔,王巍.復方丹參滴丸天然基質輔料的篩選[J].藥學實踐雜志,2013,31(4):293-295.

[10]王可興,秦翠英,韓靜,等.紫杉醇自微乳滴丸的制備及體外釋放考察[J].藥學實踐雜志,2016,34(4):330-333.

[11]李永盛,吳梅佳,蔣杉杉,等.復方蟾酥緩釋滴丸的制備及其體外釋放性能考察[J].中國實驗方劑學雜志,2017,23(8):7-12.

[12]殷鵬飛.氣流粉碎/靜電分散復合制備超微粉體研究[D].西安:西北工業大學,2015.

[13]張前亮,羅錚,鄧雯,等.丹參破壁飲片物理屬性的質量評價[J].中國實驗方劑學雜志,2020,26(23):145-152.

[14]黃建瓊.中藥有效成分濕法粉碎提取法及效果觀察[J].臨床合理用藥雜志,2015,8(7):3-4.

[15]張愛麗,徐忠坤,張慶芬,等.海螵蛸氣流粉碎工藝優化及粉碎前后相關指標對比[J].中成藥,2016,38(1):58-62.

[16]王仁廣.一種新型電磁裂解技術在中藥大黃、黃芩、柴胡提取中的應用研究[D].長春:長春中醫藥大學,2019.

[17]劉圓,石曉朦,王正寬,等.微波技術在當歸中試提取過程中的應用研究[J].中國現代中藥,2016,18(11):1490-1493,1512.

[18]李吉超.低共熔溶劑提取銀杏葉中黃酮及純化研究[D].北京:北京化工大學,2020.

[19]范保瑞,馬逢伯,劉卉,等.半仿生法提取夏枯草中熊果酸和齊墩果酸[J].河北大學學報:自然科學版,2019,39(6):605-610.

[20]郭慶宇,付寶慧,曹丹.超臨界CO2萃取銀杏內酯B的研究[J].中國石油和化工標準與質量,2020,40(24):109-112.

[21]劉獻洋.耳聾左慈丸機械制丸工藝研究及生產工藝驗證[D].上海:上海交通大學,2017.

[22]王翼,陳林偉,王華等.Box-Behnken響應面法優選氣血雙補滴丸最佳成型工藝[J].中國藥師,2019,22(2):241-244.

[23]王學成,康超超,伍振峰,等.基于Weibull函數的單顆六味地黃丸干燥過程模擬及其動力學分析[J].中國實驗方劑學雜志,2019,25(12):133-139.

[24]曹秋芳,饒小勇,張堯,等.玻璃化轉變現象在藥劑學中的應用研究進展[J].藥學學報,2021,56(5):1301-1313.

[25]侯曉雅,何芳輝,孫小梅,等.用時域反射法對杞菊地黃丸干燥過程在線水分測定及干燥工藝優化[J].中草藥,2020,51(10):2767-2772.

[26]石新華,李原,梁惟俊,等.婦寧丸微波干燥的正交試驗研究[J].時珍國醫國藥,2013,24(11):2661-2663.

[27]孟建升,蔣俊春,鄭志安,等.3種干燥方式對山藥片干燥動力學和品質的影響[J].中草藥,2019,50(11):2575-2582.

[28]連赟芳,陳丹,黃群,等.玳玳果黃酮降脂滴丸制備過程中藥效組分群的整體遷移率[J].中成藥,2018,40(5):1078-1082.

[29]王東艷.三七滴丸的制備及電化學指紋圖譜質量控制[D].佳木斯:佳木斯大學,2018.

[30]朱純,趙金辰,謝心,等.基于三維熒光光譜的六味地黃丸質量評價研究[J].黑龍江大學自然科學學報,2015,32(6):810-814.

[31]雷飛飛,王建春,張詠梅,等.實時細胞電子分析應用于復方丹參滴丸質量評價的初步研究[J].中成藥,2015,37(5):1119-1123.

[32]張玲,周慧.一測多評法在血府逐瘀丸質量評價中的應用[J].中草藥,2018,49(7):1588-1593.

[33]陳偉盛,簡敏騫,關倩明,等.中藥合理輻照滅菌劑量設定的初步研究[J].核農學報,2017,31(8):1515-1520.

[34]張芳,康三江,張永茂,等.當歸微波干燥滅菌工藝優化研究[J].中國現代中藥,2017,19(10):1461-1465,1475.

[35]滕洪銘.隧道式微波干燥滅菌機的溫度分布確認與產品質量指標[J].機電信息,2017(11):14-17.

[36]遲玉明,解素花,姚璐,等.中藥原粉滅菌新技術研發及產業化應用研究[J].創新世界周刊,2021(1):86-93.

[37]李躍輝,肖娟,蔡萍,等.超微粉碎技術對二至丸溶出度的影響[J].國際藥學研究雜志,2015,42(5):654-657.

[38]葉英響,陳燁,翁夏蒙,等.不同類型六味地黃丸的物質組釋放動力學特征及其可視化表征[J].中草藥,2017,48(21):4425-4431.

[39]張偉.干燥溫度對中藥丸劑溶散時限的影響探討[J].中國醫藥指南,2019,17(36):10-11.

[40]張定堃,傅超美,林俊芝,等.中藥制劑的“藥輔合一”及其應用價值[J].中草藥,2017,48(10):1921-1929.

[41]陳蕾,宋宗華,胡淑君,等.2020年版《中國藥典》藥用輔料標準體系及主要特點概述[J].中國藥學雜志,2020,55(14):1177-1183.

[42]趙麗華.緩釋骨架材料在制劑中的應用[J].醫藥導報,2008,27(7):827-829.

(2021-05-03收稿 本文編輯:楊燕)

基金項目:重大新藥創制國家科技重大專項(2015ZX09501004-001-002);中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金資助項目(ZZ11-109);國家出版基金重點項目(基金辦(2015)7號)作者簡介:劉立偉(1995.12—),男,碩士研究生在讀,研究方向:中醫臨床及文獻研究,E-mail:1797257582@qq.com通信作者:范逸品(1977.06—),男,博士,副研究員,研究方向:中醫臨床基礎研究,E-mail:hysf168@163.com;于大猛(1972.10—),男,博士,研究員,研究方向:本草文獻與中藥炮制研究,E-mail:13191635801@163.com

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