中藥-腸道菌群互作效應在潰瘍性結腸炎治療中的作用

王瀟璐　姚海強　萬瑾毅

摘要 潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性的炎癥性腸病，目前現有的治療方式尚存在較大的局限性。中藥應用作為一種輔助治療手段，具有療法豐富、不良反應較少、應用廣泛等優點，成為了近年來UC治療的新熱點。研究表明，與腸道菌群之間的互作效應可能是中藥改善UC的重要作用機制?，F對中藥與腸道菌群互作效應在UC治療中的作用進行探討，為中藥在該領域的臨床應用與開發，以及中醫藥防治UC提供了新的研究思路及科學依據。

關鍵詞 潰瘍性結腸炎；中藥；腸道菌群；互作效應

Interaction Effect of Chinese Herbal Medicine with Gut Microflora in the Treatment of Ulcerative Colitis

WANG Xiaolu，YAO Haiqiang，WAN Jinyi

（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Ulcerative colitis（UC） is a chronic non-specific inflammatory bowel disease with significant treatment limitations.Chinese herbal medicine，as a complementary approach，has the advantages of abundant and widely-used therapeutic methods with fewer side effects and has emerged as a new research hotspot in the treatment of UC in recent years.According to the research，the interaction effect of Chinese herbal medicine with gut microflora may be an important mechanism of Chinese herbal medicine in improving UC.The present study discussed the role of the interaction effect of Chinese herbal medicine with gut microflora in the treatment of UC，aiming to provide new research ideas and a scientific basis for the clinical application and development of Chinese herbal medicine in this field and the prevention and treatment of UC by traditional Chinese medicine.

Keywords Ulcerative colitis; Chinese herbal medicine; Gut microflora; Interaction effect

中圖分類號：R256.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.023

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種影響結腸的慢性非特異性炎癥性腸病，通常會出現黏液血便、腹痛和腹瀉等癥狀［1］。近年來UC的發病率在全球范圍內呈現上升趨勢。目前UC的發病機制還沒有完全明確，研究認為可能與環境、遺傳易感性、腸道菌群狀態多因素相互作用，從而引發腸道免疫失衡、腸道黏膜屏障受損導致腸道黏膜持續炎癥損傷。較多UC患者都具有腸道菌群失調的特點，表現為致病菌比例升高、有益菌比例下降，迄今為止越來越多的證據表明腸道菌群失調在UC的發病機制中起關鍵性作用［2］。

現階段臨床上常選用5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic Acid，5-ASA）制劑、糖皮質激素和免疫抑制劑，通過抑制炎癥反應來緩解癥狀實現UC的治療?，F有治療方式存在局限性，如治愈率低、復發率高，長期使用可能會導致不耐受、過敏等不良反應等。而中藥及其主要活性成分和中藥復方具有多成分、多靶點、多途徑、整體性等特點，具有治療方法豐富、不良反應較少、應用廣泛等優點，成為了近年來UC治療藥物的研究新熱點。研究表明，中藥與腸道菌群之間的互作效應是藥效發揮的關鍵環節。大多數中藥采用口服方式，一方面腸道菌群可以通過水解和還原等過程，對中藥的有效成分進行代謝從而生成代謝產物發揮改善UC的藥效；另一方面中藥的有效成分可以直接與腸道菌群接觸從而促進有益菌、抑制有害菌，或調節腸道菌群的代謝物如短鏈脂肪酸、膽汁酸等，從而對UC起到治療作用［3］。本文對近年來中藥與腸道菌群互作效應在UC治療中的作用進行探討，為臨床治療UC中藥的應用與開發，以及中醫藥防治UC提供一些新的研究思路及參考依據。

1 腸道菌群促進中藥有效成分體內代謝從而改善UC

腸道菌群是一類存在于胃腸道的微生物群，能夠維持腸道內穩態，參與宿主代謝等各項生理活動。部分口服中藥的生物利用度低，但其經腸道菌群代謝產生的化合物可以通過小腸吸收進入血液循環從而發揮治療作用。

1.1 皂苷類 皂苷是苷元為三萜類或螺甾烷類化合物的一類糖苷，在自然界廣泛分布。如人參皂苷（Ginsenosides）是五加科中藥人參、西洋參等的主要活性成分，已經被證明在減輕炎癥反應、抑制結腸炎、緩解腹痛中發揮重要作用。本課題組前期檢測了腸道菌群對西洋參提取物的生物轉化和代謝特性，人參皂苷的主要代謝途徑是通過腸道菌群逐步脫糖、脫水產生一系列的代謝產物［4］。同時我們發現，人參皂苷Rb1經過腸道微生物轉化后主要的代謝產物為Compound K，與人參皂苷Rb1相比Compound K具有更高的生物活性［5］，即使在低濃度下也顯示出顯著的抗炎作用。由此可見，腸道菌群在西洋參代謝物的生物活性中起到了重要作用［6-7］。白頭翁湯常用于治療大腸濕熱型UC［8］，其中白頭翁皂苷B4（Anemoside B4，AB4）是中藥白頭翁的主要活性成分，本課題組前期研究了AB4在大鼠小腸和大腸中的代謝情況，分別從不同的腸段采集腸道菌群，與AB4在37 ℃孵育培養24 h、48 h、72 h和96 h。結果表明AB4在大鼠小腸和大腸的菌群代謝產物存在差異，大腸中的腸道菌群對AB4具有更全面的代謝作用，可見腸道菌群對AB4的代謝過程至關重要［9］。

1.2 黃酮類 黃酮類化合物是2個具有酚羥基的苯環通過中間三碳鏈相互連接而成的一類化合物，多種黃酮類化合物可以改善UC的腸道菌群失調，減輕UC的炎癥反應。黃芩苷（Baicalin，BI）是從中藥黃芩的干燥根中提取而來的一種黃酮類化合物。黃芩苷可以通過腸道微生物轉化為黃芩素（Baicalein，BE），黃芩素具有更強的生物活性。課題組前期發現腸道菌群代謝可能是影響黃芩苷-黃芩素體內過程和藥效發揮的關鍵環節。通過比較正常和UC病理狀態下黃芩苷-黃芩素吸收代謝的差異，腸道菌群孵育轉化、腸吸收和組織分布等環節均顯示在病理狀態下其生物轉化、吸收代謝效率有所降低；黃芩苷-黃芩素可以有效改善病理狀態下腸道菌群結構，并促進自身生物轉化。黃芩苷-黃芩素在腸道菌群作用下協同增效發揮抗UC作用［10］，為中藥干預腸道菌群治療策略的運用提供了研究依據。

1.3 生物堿類 生物堿是一種生物有機體中含有負氧化態氮原子的環狀化合物?，F有研究發現，多種生物堿化合物具有抗UC的活性，如小檗堿（Berberine）、氧化小檗堿（Oxyberberine）、吳茱萸堿（Evodiamine）、巴馬?。≒almatine）。小檗堿可以被腸道菌群轉化為氧化小檗堿，提高生物活性的同時更好地改善UC療效［11］。黃連堿經腸道菌群進行代謝先生成去氫化黃連堿，再還原生成甲氧基黃連堿。甲氧基黃連堿是黃連堿主要的腸道菌群代謝產物。巴馬汀通過腸道菌群去甲氧基化的代謝反應可產生去甲氧基巴馬?。?2］。因此腸道菌群對生物堿代謝以及藥效發揮起到了重要作用。

1.4 其他 除皂苷、黃酮、生物堿以外，其他多種對UC具有改善作用的中藥成分依賴于腸道菌群的代謝作用。如蘆薈大黃素苷（Barbaloin）是一種蒽醌類化合物，本身對UC沒有治療作用，被腸道菌群代謝為蘆薈大黃素蒽酮（Aloe-emodin Anthrone）才具有真正的治療作用［13-14］。土大黃苷（Rhaponitcin）是中藥大黃的主要活性成分之一，可以被腸道菌群代謝為丹葉大黃素（Rhapontigenin）［15］。

2 中藥調節腸道菌群改善UC

除了腸道菌群可促進中藥有效成分的體內代謝之外，中藥-腸道菌群的互作效應還體現在一個重要的方面，即中藥可對腸道菌群發揮廣泛的調節作用，不僅可改善腸道菌群結構，并且還可進一步調節腸道菌群代謝物的水平，從不同層面發揮對UC的改善效應。

2.1 中藥調節腸道菌群結構 UC患者往往表現出菌群失調，有研究證實UC可導致腸道擬桿菌門豐度顯著減少，厚壁菌門豐度顯著上調［16］。中藥可以直接調節腸道菌群的結構，通過提高有益菌比例、降低致病菌比例，恢復腸道菌群結構的多樣性平衡，鞏固腸道生物屏障，從而發揮對UC的改善效應。

有研究表明人參提取物對腸道炎癥反應狀態下微生物的調節有助于維持腸內穩態［17］。薏苡仁提取物可以促進益生菌如雙歧桿菌、長雙歧桿菌的生長，在一定濃度下可以減少鼠李糖乳桿菌的數量從而緩解UC癥狀［18］。芹菜素在車前子、藿香等中藥中廣泛存在，可以通過激活含熱蛋白結構域NOD樣受體（NOD-like Receptor（NLR）-containing Pyrin Domain，NLRP）6調節腸道菌群的組成，從而減輕小鼠急性結腸炎的癥狀［19］。黨參多糖通過刺激雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和阿克曼菌屬等益生菌生長，抑制脫硫弧菌屬、阿里斯蒂普斯屬等致病菌，對葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）誘導的結腸炎小鼠具有良好的改善作用［20］。馬齒莧多糖作為馬齒莧的主要活性成分，能明顯增加UC模型小鼠腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量，下調小鼠外周血內毒素的含量［21］。黃柏酮（Obacunone）可調節UC小鼠的腸道菌群組成，改善其受損的腸黏膜屏障發揮藥效［22］。

許多傳統中藥復方也可以通過調節腸道菌群的結構，從而對UC起到治療作用。黃連解毒湯可以提高乳酸桿菌（Lactobacillus）屬等有益菌，減輕結腸炎癥［23］。大黃牡丹湯對UC具有治療作用［24］，其機制可能與調節腸道菌群，特別是Butyricicoccus pullicaecorum和短鏈脂肪酸恢復腸道Th17/Treg（輔助性T細胞/調節性T細胞）穩態有關［25］。四君子湯治療UC大鼠后有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌數量上升，致病菌如腸桿菌、腸球菌呈下降趨勢，表明四君子湯可以調節UC大鼠的腸道菌群［26］。四君子湯加味黃芪、山藥，可以改善鹽酸林可霉素灌胃小鼠腸黏膜破損，恢復菌群平衡，降低菌群的移位率［27］。半夏瀉心湯可以改善UC小鼠的癥狀，降低白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平，可以降低Lactobacillus，腸桿菌屬（Enterorhabdus）豐度，提高Dubosiella、Bacteroides、Allobaculum豐度，進而起到減輕腸道炎癥反應和治療UC的作用［28］。黃芩湯可以通過調節腸道菌群，恢復腸道菌群的多樣性，抑制Ras-PI3K-AKT-HIF-1α和核因子κB（NF-κB）信號通路起到對抗DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導的UC作用［29］。理中湯能顯著性降低與腸道炎癥反應相關的條件致病菌豐度，同時提升有益菌比例，從而發揮對UC的改善效應［30］。白頭翁湯灌腸能夠對大鼠濕熱型UC起到治療作用，可提升腸道菌群豐度及多樣性，其中特別是回調厚壁菌門與擬桿菌門比值以及普氏菌屬、乳桿菌屬益生菌豐度［31］。將UC肝郁脾虛患者使用美沙拉嗪聯合痛瀉要方，有益菌雙歧桿菌、乳酸桿菌數目明顯上升，而有害菌大腸埃希菌數目顯著降低，從而糾正了UC患者的腸道菌群紊亂現象，提升了藥效［32］。相對于單純應用潑尼松治療，加用烏梅丸加減方可顯著改善UC患者腸道菌群失調［33］。

2.2 中藥調節腸道菌群代謝物水平

除調節腸道菌群結構以外，中藥可以通過調節腸道菌群的代謝物水平從而改善UC。腸道菌群的多種代謝產物，如次級膽汁酸（Secondary Bile Acids）、短鏈脂肪酸以及某些氨基酸等，對于維持腸道屏障功能以及免疫功能具有重要作用，這些也是中藥治療UC的重要靶點。

2.2.1 中藥調節膽汁酸代謝 膽汁酸是膽汁的重要成分，初級膽汁酸在腸道菌群膽鹽水解酶以及7α脫羥酶的作用下代謝為次級膽汁酸，次級膽汁酸可以通過法尼醇X受體（Farnesoid X Receptor，FXR）、Takeda G蛋白耦聯受體（Takeda G Protein-coupled Receptor5，TGR5）對機體發揮廣泛的調控作用，因此膽汁酸譜的變化與UC發生發展密切相關?？喽棺邮嵌箍苹睂俣嗄瓴荼局参?，其總生物堿提取物可以調節膽汁酸的代謝從而改善DSS誘導的小鼠結腸炎［34］。沒食子酸作為五倍子、山茱萸等中藥的主要成分，可以通過影響膽汁酸代謝和氨基酸代謝，并改善腸道菌群的結構治療UC［35］。

2.2.2 中藥調節短鏈脂肪酸代謝 短鏈脂肪酸是腸道菌群代謝膳食纖維素所產生的一類活性物質，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。黃芩苷可以上調產丁酸菌的豐度以及糞便中丁酸水平，調節Th17/Treg平衡，從而減輕UC大鼠的腸黏膜損傷［10］。匹諾塞林來自中藥蜂膠，可以使DSS誘導地UC大鼠盲腸中的Lactobacillus spp.增多，提升乙酸和丁酸水平，進而減輕炎癥反應、恢復腸黏膜屏障功能［36］。高良姜素是中藥高良姜的主要活性物質，可以調節UC小鼠腸道菌群的多樣性，提升產丁酸菌Butyricimonas spp.的豐度，上調乙酸、丙酸和丁酸的水平，抑制促炎癥介質的表達從而發揮抗UC作用［37-38］。姜黃素是一種從姜黃根莖中提取的酸性多酚類物質，可通過調節腸道菌群結構提升糞便中短鏈脂肪酸水平［39］。白藜蘆醇來源于中藥虎杖，可以上調乙酸和丁酸水平從而緩解UC炎癥反應［40］。

2.2.3 中藥調節氨基酸代謝 小檗堿也稱黃連素，是中藥黃連的主要成分。小檗堿可以減少條件致病菌（顫螺菌屬Oscillospira和Mucispirillum等），增加乳酸菌屬和碳水化合物水解菌（阿克曼菌屬），調節氨基酸代謝，改善UC大鼠的結腸損傷以及炎癥反應［41］。中藥黃藤的主要活性成分是巴馬汀，可抑制血漿中的色氨酸分解代謝，降低結腸組織中色氨酸分解代謝限速酶的蛋白表達，修復DSS誘導的UC小鼠腸屏障，進一步緩解UC癥狀［42］。

3 總結與展望

UC是當前全球高發的消化系統難治病，中藥-腸道菌群的相互作用是UC治療的關鍵環節，但目前這一研究領域仍然存在著一些局限性。首先，現有研究對于中藥和腸道菌群多為單向作用研究，對于二者之間的互作機制，揭示不足。其次，現有研究手段相對單一，多集中在研究腸道菌群組成，對腸道菌群功能及代謝的調控機制研究有待深入探索。第三，現階段高質量臨床研究較為欠缺，研究多局限于動物實驗，相關的臨床轉化研究亟待開展。

基于中藥-腸道菌群的互作機制，一方面腸道菌群的生物轉化促進中藥的代謝及吸收，另一方面中藥調節腸道菌群的結構即提升腸道益生菌、抑制致病菌，并調控腸道菌群代謝產物，從而促進腸黏膜修復，改善UC炎癥反應。未來針對UC中藥的研究開發可著眼于益生菌、益生元、后生元三大方向。多種中藥單體、單味藥及其復方能夠通過影響益生菌，在UC的治療中具有良好的益生元性質，促進益生菌生長的同時，調控腸道菌群代謝物即后生元的產生，多方協同發揮療效?？傊?，中藥-腸道菌群相互效應在UC治療中機制還有待于進一步的研究，以期通過腸道菌群及其代謝物進行靶向干預和精準調控，為中藥防治UC提供新的作用靶點與干預機制，具有重要的臨床價值和廣泛的應用前景。

利益沖突聲明：無。

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（2021-12-08收稿 本文編輯：吳珊）

基金項目：國家自然科學基金項目（81603378）；北京中醫藥大學高層次人才項目（2021-XJ-KYQD-004）；中央高?；究蒲袠I務費專項資金資助項目（2022-JYB-JBZR-009）作者簡介：王瀟璐（1992.08—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫體質學，E-mail：xiaoluwang820@163.com通信作者：姚海強（1986.09—），男，博士，副研究員，研究方向：中醫體質學，E-mail：haiqiangyao@outlook.com；萬瑾毅（1985.11—），女，博士，副教授，研究方向：中醫體質學，E-mail：wanjinyi1128@163.com