血清肝纖四項與肝功能聯合檢測評估慢性乙肝患者肝纖維化程度的價值

宋晨 朱慶焰 陳婷

【摘要】 目的：探究血清肝纖四項與肝功能聯合檢測評估慢性乙肝患者肝纖維化程度的價值。方法：回顧性分析2022年1月-2023年1月贛州市贛縣區人民醫院收治的116例慢性乙肝經穿刺確診肝纖維化的患者的臨床資料，根據其肝纖維化分期分為S1組（n=27）、S2組（n=39）、S3組（n=29）、S4組（n=21）。比較不同分期肝纖維化患者血清肝纖維四項水平[透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）]、肝功能指標水平[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、總膽汁酸（TBA）、白蛋白（ALB）、血小板計數（PLT）]。以Spearman相關性分析模型分析血清肝纖四項、肝功能與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度的相關性。以病理檢查結果為“金標準”，統計血清肝纖維四項與肝功能指標聯合檢測肝纖維化陽性檢出率。結果：S1組的HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ、ALT、AST、TBIL、TBA水平均低于S2組、S3組、S4組，且S2組均低于S3組、S4組，S3組均低于S4組（P<0.05）。S1組的ALB水平均高于S2組、S3組、S4組，且S2組均高于S3組、S4組，S3組高于S4組（P<0.05）。S1組的PLT水平高于S2組，但差異無統計學意義（P>0.05）。S1組的PLT水平均高于S3組、S4組（P<0.05）。S2組PLT水平均高于S3組、S4組，S3組高于S4組，但差異均無統計學意義（P>0.05）。經Spearman相關性分析，血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平和ALT、AST、TBIL、TBA水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈正相關（P<0.05）；ALB、PLT水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈負相關（P<0.05）。血清肝纖維四項與肝功能指標聯合檢測肝纖維化陽性檢出率為98.28%（114/116）。結論：慢性乙肝患者予血清肝纖四項與肝功能聯合檢測對其肝纖維化發生及進展情況具有一定評估作用，有利于肝纖維化早期診斷治療，具有臨床應用價值。

【關鍵詞】 慢性乙肝 血清肝纖四項 肝功能 肝纖維化

[Abstract] Objective： To explore the value of combined detection of four items of serum liver fibrosis and liver function on evaluating the liver fibrosis degree in patients with chronic hepatitis B. Method： The clinical data of 116 patients with chronic hepatitis B who were diagnosed as liver fibrosis by puncture in Ganxian District People's Hospital， Ganzhou City from January 2022 to January 2023 were retrospective analyzed， according to the liver fibrosis staging， the patients were divided into S1 group （n=27）， S2 group （n=39）， S3 group （n=29） and S4 group （n=21）. Levels of four items of serum liver fiber [hyaluronic acid （HA）， type Ⅳ collagen （Ⅳ-C）， laminin （LN）， type Ⅲ precollagen （PC-Ⅲ）] and liver function indicators [alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， total bile acid （TBA）， albumin （ALB）， platelet count （PLT）] were compared among patients with different stages of liver fibrosis. Spearman correlation analysis model was used to analyze the correlation between four items of serum liver fibrosis， liver function and liver fibrosis degree in patients with chronic hepatitis B complicated with liver fibrosis. The pathological examination result as the "gold standard"， the positive detection rate of liver fibrosis by the combination of four items of serum liver fibrosis and liver function indicators was counted. Result： The levels of HA， Ⅳ-C， LN， PC-Ⅲ， ALT， AST， TBIL and TBA in S1 group were lower than those in S2 group， S3 group and S4 group， those in S2 group were lower than those in S3 group and S4 group， those in S3 group were lower than those in S4 group （P<0.05）. ALB level in S1 group was higher than that in S2 group， S3 group and S4 group， that in S2 group was higher than that in S3 group and S4 group， that in S3 group was higher than that in S4 group （P<0.05）. PLT level in S1 group was higher than that in S2 group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. PLT level in S1 group was higher than that in S3 group and S4 group （P<0.05）. PLT level in S2 group was higher than that in S3 group and S4 group， that in S3 group was higher than that in S4 group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. According to Spearman correlation analysis， serum levels of HA， Ⅳ-C， LN， PC-Ⅲ and ALT， AST， TBIL and TBA were positively correlated with the degree of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B complicated with liver fibrosis （P<0.05）. The levels of ALB and PLT were negatively correlated with the degree of liver fibrosis （P<0.05）. The positive detection rate of liver fibrosis was 98.28% （114/116） by the combined detection of four items of serum liver fibrosis and liver function. Conclusion： The combined detection of four items of serum liver fibrosis and liver function in patients with chronic hepatitis B has a certain evaluated effect on the occurrence and progression of liver fibrosis， it is conducive to the early diagnosis and treatment of liver fibrosis， and has clinical application value.

[Key words] Chronic hepatitis B Four items of serum liver fibrosis Liver function Liver fibrosis

First-author's address： Ganxian District People's Hospital， Ganzhou City， Jiangxi Province， Ganzhou 341100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.032

慢性乙肝為傳染性疾病，且隨著乙肝病毒（HBV）復制侵襲，會損傷肝細胞，隨著肝細胞損傷、肝臟組織損傷修復，逐漸引發肝纖維化，最終形成肝硬化、肝癌等并發癥，造成患者死亡[1]。近年來大量研究顯示，慢性乙肝患者在其肝纖維化發生早期及時診斷并采取對應治療可有效延緩其肝纖維化發展速度，因此盡早診斷對于慢性乙肝發展控制十分重要[2]。肝組織穿刺病理活檢為臨床診斷慢性乙肝患者肝纖維化準確度最高的檢查方式，但患者對于有創檢查的接受度不高，且穿刺對患者肝組織造成損傷，可能加重其肝組織炎癥反應，不利于患者病情控制。血清指標作為無創檢查方法，可重復性良好，且安全經濟，在臨床多種疾病診治中應用廣泛[3]。血清肝纖四項為近年來臨床應用廣泛的評估肝纖維化的敏感指標，其水平升高反映肝纖維化持續進展，但有研究認為，肝纖維化進展至肝硬化后，會減慢或停止，導致肝纖四項水平下降，因此臨床單獨以血清肝纖四項作為診斷慢性乙肝患者肝纖維化程度可能存在誤診風險[4-5]。肝功能指標為臨床判斷慢性乙肝患者肝組織情況的重要指標，可有效反映肝細胞受損情況，但目前缺乏上述兩種指標聯合用于慢性乙肝患者肝纖維化程度診斷的研究，對此，本研究納入慢性乙肝患者，進行血清肝纖四項與肝功能檢測，探究血清肝纖四項聯合肝功能對肝纖維化程度的評估價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2022年1月-2023年1月贛州市贛縣區人民醫院收治的116例慢性乙肝經穿刺確診肝纖維化的患者的臨床資料。納入標準：（1）確診為慢性乙肝[6]；（2）自愿進行病理穿刺檢查、血清肝纖四項和肝功能檢查；（3）慢性乙肝病程>6個月；（4）臨床就診資料完整。排除標準：（1）合并嚴重心肺功能障礙等臟器疾??；（2）失代償肝硬化；（3）肝移植；（4）合并其他感染性疾病。116例患者中，男72例，女44例；年齡31～58歲，平均（44.69±6.15）歲；慢性乙肝病程2～11年，平均（6.57±1.98）年。116例慢性乙肝合并肝纖維化患者根據其肝纖維化分期分為S1組（n=27）、S2組（n=39）、S3組（n=29）、S4組（n=21）。肝纖維化分級標準，S1：小葉內及局限竇周存在肝組織纖維化；S2：小葉結構仍存在，已出現纖維間隔，且匯管區周圍肝組織已產生纖維化；S3：纖維間隔及小葉結構混亂，但未出現肝硬化；S4：已發生肝硬化[7]。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 血清肝纖四項檢測方法：采集116例患者靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心分離血清后，于-20 ℃下保存，檢測時取出，使用化學發光法測定血清透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）水平，分別使用HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ試劑盒（天津博奧賽斯醫學生物技術公司）及日立公司7600series型全自動生化分析儀器進行檢測，對血清樣品標號，置于試劑瓶中與反應試劑充分混勻裝機，設置檢測程序后，自動檢測并計算出血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平。

血清肝功能檢測方法：使用日立公司7600series型全自動生化分析儀檢測116例患者血清中谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、總膽汁酸（TBA）、白蛋白（ALB）水平；以日本希森美康XT-200i全自動血細胞分析儀檢測血小板計數（PLT）。

穿刺病理活檢方法：患者以左側臥位，穿刺點選擇肝右葉，并以超聲定位，避開肝內大血管，常規消毒局部麻醉后，在超聲引導下，調整穿刺活檢針進針角度、深度，實施快速穿刺獲取患者肝組織標本，實施染色，由病理科醫師觀察染色情況判斷肝纖維化程度。

1.3 觀察指標及判定標準 比較不同分期肝纖維化患者血清肝纖維四項水平（HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ）、肝功能指標水平（ALT、AST、TBIL、TBA、ALB、PLT）。以Spearman相關性分析模型分析血清肝纖四項、肝功能與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度的相關性。以病理檢查結果為“金標準”，統計血清肝纖維四項與肝功能指標聯合檢測肝纖維化陽性檢出率。血清肝纖維四項與肝功能指標聯合檢測肝纖維化診斷標準：以血清肝纖維四項及肝功能指標超出正常值范圍診斷為肝纖維化陽性，若血清肝纖維四項存在異常且肝功能指標正常、血清肝纖維四項正常且肝功能指標異常則不能診斷為肝纖維化陽性。

1.4 統計學處理 以SPSS 28.0對患者血清肝纖四項及肝功能等指標數據進行分析，計量資料用（x±s）表示，多組間比較行方差分析，組間比較以SNK法；計數資料用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗；相關性分析采用Spearman相關性分析，相關系數以rs表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分期肝纖維化患者血清肝纖維四項水平比較 S1組的HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平均低于S2組、S3組、S4組，且S2組均低于S3組、S4組，S3組低于S4組（P<0.05），見表1。

2.2 血清肝纖維四項水平與肝纖維化程度的相關性 經Spearman相關性分析，血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度均呈正相關（P<0.05），見表2。

2.3 不同分期肝纖維化患者肝功能水平比較 S1組的ALT、AST、TBIL、TBA水平均低于S2、S3、S4組，且S2組均低于S3組、S4組，S3組均低于S4組（P<0.05）。S1組的ALB水平均高于S2組、S3組、S4組，且S2組均高于S3組、S4組，S3組高于S4組（P<0.05）。S1組的PLT水平高于S2組，但差異無統計學意義（P>0.05）。S1組的PLT水平均高于S3組、S4組（P<0.05）。S2組PLT水平均高于S3組、S4組，S3組高于S4組，但差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 肝功能水平與肝纖維化程度的相關性 經Spearman相關性分析，ALT、AST、TBIL、TBA水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈正相關（P<0.05）；ALB、PLT水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈負相關（P<0.05）。見表4。

2.5 血清肝纖四項聯合肝功能診斷肝纖維化的檢出率 116例患者中，血清肝纖維四項與肝功能指標聯合檢測肝纖維化陽性檢出率為98.28%（114/116），2例患者未經血清肝纖維四項與肝功能指標水平直接診斷為肝纖維化，后續經病理活檢確診肝纖維化。

3 討論

肝纖維化為慢性乙肝進展為肝硬化的過程，當發展至肝硬化階段時，嚴重影響患者肝功能，并威脅其生命安全，而肝纖維化早期發現并及時治療可控制肝纖維化進程，因此有必要研究適當方式診斷評估肝纖維化程度，為臨床治療提供客觀參考依據[8]。

肝組織產生肝纖維化主要機制為膠原蛋白、蛋白多糖等彌漫性細胞外基質過度沉積，為慢性乙肝患者肝損傷自我修復反應，為慢性乙肝發展至肝硬化的必要過程[9]。臨床診斷評估慢性乙肝患者肝纖維化程度的金標準為肝組織病理活檢，但為有創性檢查，對其肝組織造成創傷，可能引發出血等癥狀，會加重其炎癥反應，甚至加快肝纖維化進展，因此研究血清學診斷指標對判斷慢性乙肝患者肝纖維化程度意義重大。臨床診斷肝纖維化的常用指標包含血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平，簡稱肝纖四項，其水平可以反映肝臟損傷程度、彌漫性細胞外基質沉積狀態，進而診斷肝纖維化情況[10]。本研究結果中，不同分期肝纖維化患者血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平比較，差異均有統計學意義，且隨著肝纖維化程度提高，血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平逐漸增高；經Spearman相關性分析，血清HA、Ⅳ-C、LN、PC-Ⅲ水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈正相關，說明肝纖四項與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度存在相關性。原因在于，在肝纖四項中，HA為肝星狀細胞合成的蛋白多糖，在肝纖維化過程中，會促進HA合成釋放，進入血液循環運輸至肝血竇內皮細胞內，在其中降解為乙酸、乳酸，但肝纖維化時纖維組織增生，HA合成釋放增加，同時由于肝血竇內皮細胞損傷程度上升，吸收、代謝HA能力下降，導致血清HA逐漸沉積，HA水平隨著肝纖維化程度上升逐漸上升[11]。Ⅳ-C為基底膜膠原，在肝臟中主要存在于血管、膽管、淋巴管基底膜中，正常情況下在肝竇內無沉積，當基底膜損傷破壞，Ⅳ-C便從基底膜降解至血清中，肝臟組織發生纖維化時，Ⅳ-C為最早增生的纖維，Ⅳ-C大量且持續沉積在肝竇中，導致血清Ⅳ-C水平明顯上升[12]。LN為大分子非膠原性結構糖蛋白，由內皮細胞合成，參與細胞外骨架支撐，正常情況下血清中LN含量極少，當細胞損傷、肝組織發生纖維化時，便釋放至血清中，因此肝纖維化程度高[13]。PC-Ⅲ為肝細胞外基質膠原中主要成分，其水平可反映肝內膠原合成情況，隨著肝纖維化發生發展，膠原沉積于細胞外，因此血清中PC-Ⅲ水平逐漸升高[14]。但血清肝纖四項指標水平并非肝組織纖維化特異性指標，當慢性乙肝患者存在其他器官組織纖維化時，血清肝纖四項水平也會存在異常升高，因此單純使用血清肝纖四項評估診斷肝纖維化仍存在一定誤診風險。

慢性乙肝患者隨著病情進展、惡化，肝臟細胞組織損傷、炎癥反應加重，導致其功能逐漸下降，因此發生肝功能障礙及障礙程度加重。ALT、AST、TBIL、TBA、ALB、PLT水平為臨床評估慢性乙肝患者肝臟情況的重要指標，可反映其肝功能水平[15]。本研究結果中，不同分期肝纖維化患者ALT、AST、TBIL、TBA水平比較，差異均有統計學意義，且隨著肝纖維化程度提高，ALT、AST、TBIL、TBA水平逐漸增高；S1組的ALT、AST、TBIL、TBA水平均低于S2組、S3組、S4組，且S2組均低于S3組、S4組，S3組均低于S4組（P<0.05）。S1組的ALB水平均高于S2組、S3組、S4組，且S2組均高于S3組、S4組，S3組高于S4組（P<0.05）。S1組的PLT水平高于S2組，但差異無統計學意義（P>0.05）。S1組的PLT水平均高于S3組、S4組（P<0.05）。

S2組PLT水平均高于S3組、S4組，S3組高于S4組，但差異均無統計學意義（P>0.05）。經Spearman相關性分析，ALT、AST、TBIL、TBA水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈正相關；ALB、PLT水平與慢性乙肝合并肝纖維化患者肝纖維化程度呈負相關，說明ALT、AST、TBIL、TBA、ALB、PLT水平與肝纖維化程度存在明顯相關性。原因在于，ALT、AST、TBIL、TBA均為臨床常用肝功能檢查指標，存在于肝細胞中，當肝細胞損傷或壞死時，進入血清，而纖維化為肝細胞損傷的惡性結果，肝臟組織發生纖維化后，肝臟細胞嚴重損傷，因此血清ALT、AST、TBIL、TBA水平上升，可反映患者肝功能下降[16]。ALB由肝臟合成，其水平下降，可反映肝功能合成功能出現障礙，但ALB半衰期為21 d，肝臟合成功能情況對其血清濃度影響需較長時間才可體現[17]。PLT水平可反映血小板功能，肝纖維化發生時，血清毒素、HBV對造血細胞功能破壞抑制，均會導致血小板功能異常，進而影響PLT水平，但PLT水平同樣受到炎癥反應等其他情況影響，難以準確評估患者肝臟組織情況[18]。

肝纖四項聯合肝功能檢測，可同時判斷慢性乙肝患者機體組織纖維化情況及肝功能情況。本次研究結果中，116例患者中，血清肝纖維四項與肝功能指標聯合檢測肝纖維化陽性檢出率為98.28%，提示肝纖四項聯合肝功能診斷肝纖維化具有較高診斷價值。究其原因，肝纖四項可觀察判斷慢性乙肝患者機體是否出現組織纖維化，再聯合肝功能檢測，確定為肝組織纖維化，可有效避免肝纖四項、肝功能單獨診斷的漏診、誤診。但對于肝纖維化剛發生、程度較輕患者，可能血清肝纖四項、肝功能指標尚未出現明顯異常，因此臨床可適當結合影像學檢查，提高檢出率。

綜上所述，血清肝纖四項和肝功能聯合檢測與其肝纖維化發生及進展情況具有相關性，二者聯合檢測診斷肝纖維化具有較高診斷價值，為臨床慢性乙肝患者并發肝纖維化診治提供客觀依據。

參考文獻

[1]藺萍，金梅.慢性乙型肝炎患者肝組織PI3K/Akt/mTOR信號通路與HBV病毒載量及肝纖維化程度關系[J].中西醫結合肝病雜志，2022，32（12）：1124-1126，1129.

[2]黃平，曾霞，張亞萍，等.肝靜脈波形分型聯合肝臟超聲半定量評分對慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度評估價值研究[J].實用肝臟病雜志，2022，25（2）：187-190.

[3]張浩，常建東，陳小燕.超聲彈性成像結合血清學指標診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化價值評價[J].實用肝臟病雜志，2020，23（5）：642-645.

[4]李娟，沈有秀，楊永耿，等.肝臟瞬時彈性成像技術及血清肝纖維化指標在肝硬化中的評估作用[J].肝臟，2019，24（11）：1285-1287.

[5]朱萍，王麗，王紅，等.慢性乙型肝炎患者肝纖維化血清標志物水平與肝纖維化分期的關系[J].現代中西醫結合雜志，2019，28（24）：2643-2647.

[6]中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].胃腸病學，2016，23（4）：915-932.

[7]中華消化雜志.乙肝肝硬化診療規范專家共識2014[J].藥學與臨床研究，2014，22（2）：99.

[8]李春花，李忠新，張春雷，等.不同肝纖維化程度的慢性乙型肝炎患者血清FGF-21、PDGF-BB和FBRS水平變化及其臨床意義探討[J].實用肝臟病雜志，2022，25（3）：347-350.

[9]陸瑋婷，吳意赟，郭海燕，等.肝纖維化參數模型與肝臟、脾臟彈性模量值對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷意義分析[J].海南醫學院學報，2020，26（9）：664-667.

[10]羅艷.Pre S1、HBV-DNA及乙肝五項指標對乙型肝炎肝臟纖維化診斷的臨床價值[J].標記免疫分析與臨床，2020，27（1）：53-57，62.

[11]朱萍，路毓峰，王麗，等.慢性乙型肝炎患者肝纖維化血清標志物與肝組織炎癥分級的關系[J].河北醫藥，2019，41（16）：2497-2500.

[12]毛會娟，王衛芳，姚佳，等.肝纖維化指標在乙型肝炎肝硬化及進展程度中的意義[J].中華醫院感染學雜志，2021，31（17）：2561-2565.

[13]封莉，張小英，楊玉婷，等.肝纖四項聯合其他肝功能指標檢測對肝臟疾病的臨床價值分析[J].標記免疫分析與臨床，2019，26（8）：1349-1353.

[14]洪葉，牛雪花，沈宇舟，等.FibroTouch聯合肝纖維化四項生化指標評估慢性血吸蟲病肝病患者肝纖維化程度價值[J].中國血吸蟲病防治雜志，2021，33（6）：629-633.

[15]王剛，謝固雅.乙型肝炎患者中血清甲胎蛋白、Ⅳ型膠原、透明質酸及層黏蛋白的表達及其與肝功能的關系[J].中國衛生檢驗雜志，2021，31（3）：318-321.

[16]史志浩，周楠，魏曉磊，等.血清標志物聯合影像參數對肝細胞癌患者肝臟纖維化程度的術前無創評估[J].肝膽外科雜志，2021，29（1）：24-27.

[17]何峰，郜玉峰，王翔，等.GGT/Alb比值對慢性HBV感染者肝纖維化的無創診斷價值[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（6）：1309-1313.

[18]張榮榮，周瑾，趙鵬，等.剪切波彈性成像與血清肝纖維化指標無創評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化效能比較[J].肝臟，2021，26（3）：255-258.

（收稿日期：2023-03-31） （本文編輯：張明瀾）