間充質干細胞修復缺血再灌注組織損傷的免疫學機制

王赫 邊曉倩 江海濤

［摘要］ 應用間充質干細胞（MSCs）治療是一種新興的手段，由于多種原因，對MSCs的研究停留在了臨床試驗階段。但是，目前現有的研究大部分都證明MSCs對于組織的損傷修復以及多種疾病的治療具有促進作用。組織的缺血再灌注（I/R）是常見的臨床事件，目前尚缺乏有效的快速治療手段。MSCs在I/R方面已經有了許多臨床和臨床前研究，本文基于MSCs對I/R損傷修復的免疫機制進行綜述。

［關鍵詞］ 間質干細胞；再灌注損傷；免疫，細胞；免疫，體液；綜述

［中圖分類號］ R392.4

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096－5532（2023）02－0308－05

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.070

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

缺血再灌注（I/R）損傷是一種常見的與臨床事件相關的具有高發病率和死亡率的創傷。目前學術界普遍認為，缺血并不是導致組織損傷的主要因素，當血液供應得到恢復（再灌注），大量的自由基對細胞造成沖擊是I/R損傷發生的主要機制。然而最近有研究表明，白細胞、淋巴細胞、漿細胞等免疫細胞與I/R的發生發展密切相關，再灌注過程中血管炎癥的發生發展也與I/R的進展相一致。I/R可以發生于心肌梗死、缺血性卒中、急性腎損傷、創傷、循環驟停、鐮狀細胞病和睡眠呼吸暫停中，是器官移植、心胸外科、血管外科和普通外科面臨的主要挑戰。對于I/R的治療，目前仍然缺乏有效的治療手段。由于間充質干細胞（MSCs）具有缺乏共刺激分子表達導致的低免疫原性的特點和在體內外分化為多種間充質組織的能力，利用MSCs對I/R損傷進行修復已經成為一個研究熱點，出現于多種器官（心、腦、腎、肝）損傷后治療修復研究中。I/R會引起無菌性炎癥（腸I/R等少數事件除外）以及細胞免疫和體液免疫的相應反應，故靶向免疫治療作為一種新興的治療理念被提出。本文對MSCs在修復I/R損傷過程中的可能免疫機制進行綜述。

1 MSCs概述

MSCs為一種具有克隆性和自我更新能力并可分化為多種細胞系的細胞，它來源于胚泡期的哺乳動物胚胎，并有能力在體內產生任何終末分化的細胞。新生兒的骨髓含有MSCs，它們能夠分化成多種間充質組織，如骨、脂肪、軟骨和骨髓支持基質。MSCs主要通過直接作用或外泌體介導的旁分泌發揮作用。MSCs取材容易、培養簡便、應用前景廣闊，還有快速塑性黏附、造血標志物表達缺乏的特點，從而成為干細胞中最受關注的種類之一。MSCs不但具有自我更新和多向分化的雙向功能，還具有明顯的可塑性，并能分泌多種細胞因子，在醫學各個領域都具有極其重要的研究和應用價值。許多研究表明，MSCs對先天性免疫和適應性免疫都有調節作用。

2 細胞免疫與體液免疫概述

狹義的細胞免疫指T細胞介導的免疫應答，本文中的細胞免疫還包括了巨噬細胞的免疫作用。T細胞是參與細胞免疫的主力軍，細胞毒性T細胞可以直接殺傷靶細胞，輔助性T細胞（Th）參與體液免疫的開始，抑制性T細胞停止免疫反應，調節性T細胞（Treg）分泌抑制性細胞因子抑制效應T細胞活化增殖效應。T細胞與巨噬細胞的作用途徑與多種細胞因子息息相關。體液免疫的重要機制是B細胞增殖分化為漿細胞產生抗體，而這一步驟也需要多種細胞因子的參與激活。

3 MSCs對I/R組織損傷修復的免疫機制

3.1 調節淋巴細胞亞群

缺血和再灌注引起了一種強大的適應性免疫反應，其中包括T淋巴細胞反應。雖然抗原特異性T細胞的種類及其在無菌炎癥反應中被激活的機制還不清楚，但是有證據表明，抗原特異性和抗原非依賴性的激活機制都有所貢獻。MSCs可以通過抑制共刺激分子的表面表達來降低Th1和Th2細胞的活性，直接對T、B細胞的功能作用進行調節。有研究發現，MSCs可在前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2，3－雙加氧酶（IDO）和轉化生長因子β（TGF－β）的介導下通過直接接觸作用對CD4+T細胞進行免疫抑制。有動物實驗表明，MSCs的治療作用可能與其對CD8+T細胞的抑制增殖作用以及CD103+樹突狀細胞的激活介導作用有關。許多研究發現，骨髓間充質干細胞（BMSCs）可以劑量依賴性地抑制T、B細胞的增殖。還有研究發現，MSCs能夠抑制Th0細胞向Th17細胞分化，在基因水平上傾向于使Th0細胞分化為Th2細胞。Treg細胞在I/R中具有保護作用。MSCs可誘導T細胞中轉錄因子（Foxp3）上調，從而促進血清或組織中的CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞增殖，誘導免疫調節，其減輕I/R損傷的作用在視網膜、心臟、肝臟和肺臟I/R中已經得到研究證實。進一步的研究發現，借助某些細胞因子預處理可以通過環氧化物酶2（COX－2）/PGE2通路增加Treg細胞百分比，更能增強MSCs對I/R急性腎損傷小鼠的療效。近期有研究表明，Treg細胞和MSCs之間的直接交流是基于活性線粒體和質膜片段從MSCs轉移到Treg細胞，這個事件與Treg細胞和MSCs供體之間的人類白細胞抗原C（HLA－C）和人類白細胞抗原DRB1（HLA－DRB1）錯配負載有關。另有研究發現，人羊膜來源MSCs可通過程序性死亡受體1（PD－1）路徑阻止T細胞活化。MSCs不僅能增加Treg細胞的比例，還能維持其活性。有研究結果表明，MSCs對T、B淋巴細胞的調節可能是通過對細胞周期蛋白的調節。有動物實驗研究結果表明，反復應用MSCs治療過程中無明顯不良反應，預示這種治療有良好前景。

3.2 改變巨噬細胞的免疫表型

巨噬細胞是免疫系統的重要成員。有研究表明，MSCs能夠通過誘導巨噬細胞從M1表型向M2表型轉化，調節巨噬細胞極化，從而促進愈合過程。ABUMAREE等將煎蛋樣M1巨噬細胞與MSCs共培養3 d，M1巨噬細胞逐漸轉化為紡錘狀M2巨噬細胞。這一過程伴隨著白細胞介素（IL）－10水平升高，IL－12和IL－1β水平降低，以及巨噬細胞吞噬活性增加。MSCs還可以調節體內巨噬細胞的免疫表型，這已在多種疾病模型中得到證實。例如，MSCs可通過改變M1/M2極化和抑制抗原遞呈細胞的浸潤來增加角膜移植的成功率。最新研究表明，MSCs通過分泌IL－13而不是IL－4增強巨噬細胞的選擇性活化。

3.3 調節細胞免疫/體液免疫相關細胞因子

I/R后接受MSCs治療，經過48 h，Th1細胞因子下降不明顯，IL－6表達明顯上調，表明MSCs的免疫調節效應發生在非常早的時間點。目前已有研究試圖探尋MSCs對B細胞增殖及產生抗體的影響，得出的結論并不一致，所以顯而易見的是MSCs與B細胞的關系涉及復雜的機制，而且與細胞因子密切相關。在肝臟I/R損傷的情況下，樹突狀細胞的保護作用取決于它們產生的抗炎細胞因子IL－10，MSCs使組織中IL－10水平升高可能導致TNF－a、IL－6和活性氧水平下降。由于細胞因子的作用是廣泛且復雜的，針對MSCs免疫作用機制的細胞因子檢測數不勝數，但仍未得到系統確切的結論。許多研究表明，MSCs可以通過升高組織或血清中的IL－10、分泌PGE2來調節細胞免疫與體液免疫，從而減輕I/R免疫損傷，這可能與Treg細胞的增殖有關。呂翠等研究發現，移植IL－10修飾的MSCs對大鼠腦I/R損傷有保護作用。TGF－β1也被證明是參與MSCs的免疫抑制過程中的重要成員。有研究表明，在再生障礙性貧血病人中，MSCs可以通過下調IL－2、γ－干擾素的表達，上調IL－4、IL－10的表達來調節免疫紊亂。另有研究表明，在試驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中，MSCs借助其對IL－17的抑制作用可以治療這種疾病。

3.4 通過外泌體發揮免疫功能

外泌體是已知的免疫調節因子，可以參與細胞免疫與體液免疫的調節。SATO等早在2007年便證明了小鼠MSCs分泌的一氧化氮通過細胞周期阻滯或細胞凋亡直接調節T細胞的免疫抑制反應。近年來，越來越多的研究把研究重點放在了MSCs的外泌體上。WANG等在研究MSCs對心肌I/R損傷的治療效果時甚至發現，來自MSCs的外泌體擁有比MSCs更好的治療效果。然而有研究表明，無論預處理如何，MSCs對于呼吸窘迫綜合征癥狀的改善能力總是強于相同數量MSCs產生的外泌體的作用能力。戴華磊通過實驗證明，MSCs外泌體可通過調節IL－10、IL－1β這兩個免疫相關細胞因子水平來緩解大鼠肝臟I/R損傷。有研究表明，人臍帶血MSCs來源的外泌體可以通過miR－1246介導的IL－6－gp130－STAT3軸調節Treg和Th17細胞之間的平衡來緩解肝I/R損傷。有研究發現，來自腎臟的尿干細胞分泌的外泌體的裂解液有調節體液免疫的作用。

3.5 治療自身免疫性疾病

MSCs的免疫抑制特性在自身免疫性疾病中表現得尤為顯著，MSCs修復腸I/R損傷過程中腸黏膜免疫屏障相關指標的改變與MSCs治療許多自身免疫性疾病觀測到的免疫指標的改變類似。有MSCs對自身免疫性腦脊髓炎的治療效果的研究顯示，疾病的預后得到了極大的改善。有研究發現，MSCs可以明顯抑制類風濕性關節炎病人活化的T淋巴細胞凋亡，并且能促進B細胞功能成熟，使IgG分泌增加，或者通過誘導特異Treg細胞分化增殖阻止T細胞活化，從而治療類風濕性關節炎。有動物實驗研究結果表明，BMSCs能夠通過降低Th1/Th2表達比值來減少自身免疫性多腺體綜合征的發病率。FORBES的研究提示了MSCs治療克羅恩病的有效性。TAKEDA等還發現了MSCs在治療過敏性氣道炎中的優越性。

3.6 依賴于人表面抗原

胡紅林等在腎I/R疾病中進行了進一步的研究，結果表明，MSCs可以通過降低CD4+CD25+Treg的比例來調節免疫從而起到治療作用。最近有研究結果表明，MSCs可以通過miRNA－125b和miRNA－155通路負向調節原發性Sjgren綜合征病人的CD4+T細胞活化。SHENG等在缺乏CD47的MSCs會加重肝組織I/R損傷的基礎上進一步證明，CD47是治療I/R的潛在靶點。也有研究表明，MSCs的修復作用依賴于人表面抗原CD29、CD44。來源于人類臍帶的MSCs可通過降低CD4+ T細胞上的CD154抗原的表達來緩解肝臟I/R損傷。

4 小結

MSCs的臨床前期研究目前已經得到了許多肯定的結果，在臨床試驗階段也有許多研究正在進行。近年來，對MSCs機制的研究逐漸深入，由于其機制的多樣性與廣泛性，MSCs可能對新冠肺炎亦有一定的治療潛力。已知MSCs主要通過直接作用和旁分泌作用發揮作用，近年來越來越多的研究把重點放在MSCs分泌的外泌體上面，帶有特定靶點或與其他材料結合的MSCs被證明能在特定的疾病中發揮更好的作用。I/R損傷免疫修復過程是一個復雜的涉及多因素的過程，盡管MSCs修復I/R損傷相關機制研究尤其是免疫機制研究涉及多個方面，但其具體的機制目前仍不是很清楚。因此，更多臨床試驗或臨床前試驗對于MSCs進一步的臨床應用是必須的，對MSCs治療免疫相關疾病機制仍需做深入的探討。

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（本文編輯 馬偉平）