月桂酰阿立哌唑合成工藝改進

周偉 江云兵 朱陽

摘 要 以7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（2）為起始原料，與甲醛水溶液進行羥基亞甲基化反應合成中間體7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（羥甲基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）-酮（3），然后再與月桂酸進行酯化反應得到（7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧}-3，4-二氫-2-氧-1（2H）-喹啉基）甲酯（1）。本研究建立的合成路線操作簡單，原料易得，總收率約62%，最終化合物1的純度在99.9%以上，具有工業化生產的前景。

關鍵詞 月桂酰阿立哌唑 非典型抗精神病藥 合成工藝

中圖分類號：O626.323 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）07-0073-03

引用本文 周偉， 江云兵， 朱陽. 月桂酰阿立哌唑合成工藝改進[J]. 上海醫藥， 2023， 44（7）： 73-75； 80.

Improvement of the synthetic method for aripiprazole lauroxil

ZHOU Wei， JIANG Yunbing， ZHU Yang

（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The intermediates 7-[4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy]-3，4-dihydro-1- （hydroxymethyl）-2（1H）-quinolinone （3） was successfully prepared by simply hydroxyl methylation reaction of the corresponding 7-[4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy] -3，4-dihydro-2（1H）-quinolinone （2） as the starting material with formaldehyde aqueous solution. Subsequently， compound [7-[4-[4-（2，3-dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy]-3，4-dihydro-2-oxo-1（2H）-quinolinyl]methyl ester （1） was synthesized by the esterification reaction of 2 with palmitic acid. In this study， the total yield of compound 1 was about 62% with its purity over 99.9%. It has the prospect of industrial production.

KEY WORDS aripiprazole lauroxil； atypical antipsychotics； synthetic process

長效精神分裂癥治療藥物月桂酰阿立哌唑（aripiprazole lauroxil，1），化學名為十二酸[7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧]-3，4-二氫-2-氧-1（2H）-喹啉基]甲酯，由Alkermes公司于2015年開發出來，商品名為Aristada，該藥是治療成人精神分裂癥的新型酯類藥物，為阿立哌唑前體藥，但是其給藥劑量更靈活，可根據不同患者的需要，給予不同劑量，實現個性化治療。該藥物進入體內后，首先通過水解酶水解為中間體羥甲基阿立哌唑，隨后羥甲基阿立哌唑會進一步水解成阿立哌唑，從而發揮作用[1-2]。阿立哌唑有治療精神分裂癥的作用，可能是通過調節血清素5-HT1A、多巴胺D2受體以及拮抗5-HT2A受體的活性來實現的[3-5]。該藥每月注射1次，可以選擇多種劑量，增加了目前的治療選擇性及劑量彈性[6-7]。

目前已有相關文獻報道關于化合物1的合成方法。①以7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（阿立哌唑，2）為原料和甲醛水溶液反應，生成7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（ 羥甲基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）- 酮（3），再和月桂酸酐酯化得到化合物1。該路線第一步2與甲醛（37%水溶液）反應后有25%剩余，且收率僅有65%[8]。第二步用到價格昂貴的月桂酸酐，且需通過柱層析純化，不適合工業化生產。②以2為原料和多聚甲醛加成，生成羥甲基化產物3，再和月桂酸酯化得到化合物1的粗品，最后用異丙醇結晶3次得到化合物1的純品。該路線中第一步需用甲苯作為溶劑，并且產品純度低（87.6%），轉化率也僅有82.3%[9]。第二步用到N，N -二環己基碳二亞胺（DCC），反應生成微溶性的副產物N，N-二環己基脲（DCU）很難徹底除干凈，影響最終成品質量，并且最后需要用異丙醇重結晶3次，經濟效益較差。③將7-[（4鹵丁基）-2-氧-3，4-二氫喹啉酮-1（2H）-基]甲基十二烷酸酯（4）和1-（2，3-二氯苯基）哌嗪鹽酸鹽（5）于堿性條件下加熱攪拌，得到月桂酰阿立哌唑粗品，經過提純可得到高純度的1，收率81.3%，純度99.83%[10]。該路線中化合物4無市售，定制價格昂貴，不適合工業化生產（圖1 合成路線2）。④首先將化合物2、甲醛水溶液、堿在N，N-二甲基甲酰胺中進行反應，制得3；將3、有機堿、月桂酰氯于二氯甲烷中接觸進行反應，隨后用異丙醇結晶得化合物1，其化合物1的最高純度僅能達到99.42%[11]。這是由于月桂酰氯很活潑，會和3中剩余的化合物2發生?；磻?，導致最終成品會出現原研藥中沒有的雜質（Mr 631），并且該雜質通過結晶不能完全去除，從而影響了最終成品質量。

基于以上問題，我們就此類問題進行了研究，在路線篩選以及合成工藝方面進行了改進（圖1 合成路線1），提高了產品的質量和總收率。

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑

Agilent 1260液相色譜儀（美國安捷倫公司）；Bruker DMX 400 MHz NMR儀（瑞士Bruker BioSpin公司）；Acquity H-CLASS UPLC-Qd質譜儀（美國沃特世公司）；WRR型毛細管熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）。

7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮（2）（工業級，上海中西三維藥業有限公司）；37%甲醛水溶液（化學純，泰坦試劑公司）；中性活性炭（上海沃凱化學試劑有限公司）；其余化學試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司（化學純或分析純）。

1.2 HPLC測定方法

取化合物1適量，加乙腈溶解并定容至刻度，搖勻制成每1 mL約含1.0 mg的供試品溶液；再精密量取1 mL，置100 mL容量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters Symmetry C18柱，4.6 mm×150 mm， 5 mm），在流速為1 mL/min，柱溫為30 ℃的條件下，以流動相A（0.05%三氟乙酸-水）-流動相B（0.05%三氟乙酸-乙腈）-流動相C（甲醇）=3∶6∶1進行單泵等度洗脫；檢測波長為255 nm。精密量取供試品溶液和對照溶液各10 mL，分別注入液相色譜儀，運行60 min，記錄色譜圖。

1.3 合成方法

以阿立哌唑（2）為原料，經加成反應制得中間體7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（羥甲基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）-酮（3），再與月桂酸通過酯化反應得到粗品（7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧}-3，4-二氫-2-氧-1（2H）-喹啉基）甲酯（1），最后將粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑經過一次結晶即可得到合格的樣品。本合成路線原料易得，反應條件簡單，所有中間體及目標產物都不需要柱層析純化，適用于工業化生產。

1.3.1 化合物3的制備

在室溫下，將2（150 g，334.5 mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（DMF） 1 200 mL中，然后加入三乙胺7.5 mL，緩慢加入37%甲醛水溶液600 mL，保持內溫在30～35 ℃，攪拌24 h。將反應體系降至20～25 ℃，攪拌1～1.5 h，過濾，用300 mL甲醇漂洗。濾餅于45 ℃真空干燥16 h，得白色固體152.6 g，HPLC純度93.55%，收率95.4%。

m/z：479.16（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.21～7.12（m，2H），7.06（d，J=8.3 Hz，1H），7.01～6.94（m，1H），6.88（d，J=2.3 Hz，1H），6.68～6.50（m，1H），5.40（d，J=17.6 Hz，2H），4.01（t，J=6.2 Hz，2H），3.10（s，4H），2.84（dd，J=13.3，6.7 Hz，2H），2.77～2.57 （m，6H），2.56～2.43（m，2H），1.90～1.80（m，2H），1.74（dt，J = 9.2，6.9 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 172.12，158.86，151.31，140.30，134.02，128.28，127.48，124.55，118.61，118.16，108.78，103.07，67.99，58.20，53.29，51.28，32.27，27.32，24.50，23.39。

1.3.2 化合物1的制備

室溫下，將化合物3（150 g，313.5 mmol，HPLC，93.55%，6.42%為雜質2）加入1.5 L的二氯甲烷中，然后加入月桂酸（75 g，1.2 eq.，376.2 mmol），保持內溫在25～35 ℃，再加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）（38.3 g，0.1 eq.，31.3 mmol）。再向其中加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl，84.2 g，1.4 eq.，439.2 mmol），氮氣保護。加入完畢后保持室溫攪拌，反應18～20 h。反應完成后加入5%食鹽水750 mL×2洗滌2次。有機相二氯甲烷濃縮至300～400 mL，向其中緩慢滴加甲醇1 350 mL，攪拌約1.5～2 h，過濾。濾餅再用醋酸異丙酯450 mL加熱溶清，再緩慢滴加甲醇1 350 mL，攪拌約1.5～2 h，過濾。將濕品在50～60 ℃真空干燥20 h，得白色固體149.9 g，HPLC純度99.85%，收率72.3%。

m/z：661.32（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.19～7.12 （m，2H），7.08（d，J=8.2 Hz，1H），7.00～6.94（m，1H），6.66～6.51（m，2H），5.93（s，2H），3.99（t，J=6.2 Hz，2H），3.09（s，4H），2.92～2.82（m，2H），2.70（dd，J=8.6，5.9 Hz，6H），2.57～2.42（m，2H），2.37（t，J=7.5 Hz，2H），1.92～1.80（m，2H），1.78～1.70（m，2H），1.70～1.60（m，2H），1.40～1.17（m，16H），0.89（t，J=6.8 Hz，3H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 173.30，171.04，158.83，151.31，139.92，134.04，128.57，127.48，124.54，118.57，118.12，108.77，102.72，67.96，67.20，58.19，53.32，51.35，34.19，32.20，31.91，29.61，29.45，29.33，29.26，29.10，27.27，24.83，24.49，23.48，22.68，14.12。

1.3.3 化合物1的純化

在化合物1粗品140 g中加入乙酸乙酯 280 mL，于50～60 ℃溫浴下使溶清，然后緩慢滴加正庚烷560 mL，滴加完畢后，加入約2%溶液重量的中性活性炭攪拌0.5～1 h，在>45 ℃保溫條件下過濾除去活性炭。濾液緩慢降溫至35～40 ℃，攪拌約1.5～2 h，再緩慢降溫至20～25 ℃，攪拌約1～1.5 h；懸濁液過濾，所得濕品于50～60 ℃真空干燥18 h，得白色固體130.8 g。HPLC純度99.93%，收率93.4%。

熔點83.3～84.6 ℃。m/z：661.32（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.22～7.12（m，2H），7.08（d，J=8。2 Hz，1H），7.01～6.94（m，1H），6.67～6.56（m，2H），5.94（s，2H），3.99（t，J～6.2 Hz，2H），3.10（s，4H），2.96～2.83（m，2H），2.70（dd，J=8.4，5.8 Hz，6H），2.59～2.48（m，2H），2.37（t，J=7.5 Hz，2H），1.92～1.80（m，2H），1.80～1.58（m，4H），1.39～1.19（m，16H），0.89（t，J=6.9 Hz，3H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 173.28，171.02，158.83，151.30，139.92，134.03，128.56，127.47，124.54，118.57，118.12，108.77，102.72，67.96，67.18，58.18，53.31，51.34，34.19，32.20，31.91，29.61，29.44，29.33，29.26，29.10，27.26，24.83，24.48，23.46，22.68，14.12。

2 結果與討論

本研究制備化合物1的優化的合成方法為：①首先在DMF溶液中，將2和三乙胺加到DMF中，然后緩慢加入甲醛水溶液（保持內溫在30～35 ℃），反應完成后，過濾，打漿，即可得到質量合格的中間體，與文獻[8]的萃取洗滌操作相比較，減少了很多的操作單元。此外文獻[8]顯示在80 ℃反應處理后會剩余25%的化合物2，這是由于化合物3在溶液中不穩定，會部分可逆降解成化合物2。而我們采用在優化后的溫度（30～35 ℃）反應既可以減緩降解速率，同時由于化合物3的析出，又可以進一步促進正向反應，從而使收率由65%提高到90%以上。②對于化合物1合成實驗，采用3和月桂酸在EDC·HCl和DMAP催化體系下合成化合物1，僅需要催化量的DMAP（0.1 eq.）即可完全完成反應，該反應條件下不會產生原研中沒有的雜質（Mr 631），且相對于價格較高的月桂酸酐，使用月桂酸具有顯著的成本優勢。與文獻[9]使用的DCC相比較，因其副產物DCU并不能通過過濾完全除去，粗品1的純度僅能達到92.9%，從而導致最終成品結晶后的純度只有99.6%，而我們使用EDC·HCl體系產生的副產物1-[3-（二甲氨基）丙基]-3-乙基脲（EDCU）可以通過水洗及結晶完全除盡，粗品1的純度即可達到99.8%以上。③最后通過乙酸乙酯和正庚烷一次結晶即可得到合格的樣品，避免了文獻[9]中三次異丙醇結晶的操作，節省了生產時間和成本。綜上，本研究采用的工藝路線，操作簡單，原料易得，總收率約62%，最終化合物1的純度99.9%以上，具有工業化生產的前景。

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