達比加群酯對急性缺血性腦卒中并發心房顫動患者的療效觀察

齊秀彥 藺輝前 侯永革 蘇曉輝 郜艷芳

急性缺血性腦卒中是腦供血不足,因缺血、缺氧所致的腦組織缺血性梗死,心房顫動(atrial fibrillation,AF)(非瓣膜性)為其重要的誘發因素,且調查研究顯示,缺血性腦卒中并發AF發生率為15%～30%[1]。AF發生48 h后便可出現左室附壁血栓,當其脫落后可引起體循環栓塞,故缺血性腦卒中并發AF再發腦梗死的風險較高。華法林是常用的抗凝藥物,可降低患者血栓栓塞風險,但因其治療譜窄、患者依從性差,給藥后易和多種藥物及食物產生相互作用而影響抗凝效果,且出血風險高[2],臨床實際應用受到影響。達比加群酯是新一代抗凝藥,可克服華法林的缺陷,發揮更好的療效,臨床上應用日益廣泛。但其在國內神經內科長期臨床應用安全性及有效性研究尚不多,為此,本研究將達比加群酯應用于急性缺血性腦卒中并發AF患者治療中,除觀察治療前后患者凝血功能指標變化外,主要對達比加群和華法林在腦梗死并發房顫患者治療中的有效性和安全性進行了分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2018年3月至2020年5月診治的104例急性缺血性腦卒中并發AF患者作為研究對象,將所有患者按照隨機數字表法劃分成A、B組,每組52例。A組中,男29例,女23例;年齡54～79歲,平均(67.49±6.03)歲;AF類型:陣發性7例,持續性45例;合并高血壓39例,糖尿病6例,高脂血癥9例。B組中,男31例,女21例;年齡55～79歲,平均(68.02±6.25)歲;AF類型:陣發性9例,持續性43例;合并高血壓35例,糖尿病8例,高脂血癥7例。2組基線資料相比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]有關缺血性腦卒中心源性腦梗死的診斷標準,發病至接受治療時間72 h,年齡>18歲;②經動態心電圖及心臟彩超檢查提示存在AF(非瓣膜性);③患者入組前均依據房顫抗栓評分系統CHA2DS2-VASc[4]進行評分,且積分≥2分,有明確的抗凝指征,且不存在抗凝禁忌證;④患者家屬均同意參與此研究,并簽署知情同意書;⑤符合醫學倫理學要求。

1.2.2 排除標準:①心臟瓣膜病或接受過心臟手術;②存在活動性出血或出血高危因素;③肝腎功能受到嚴重損害;④患有惡性腫瘤;⑤對本試驗藥物過敏。

1.3 方法 入院后2組分別給予改善腦循環、增加腦灌注、營養腦細胞等神經內科常規治療。2組治療前NIHSS評分無統計學差異,2組患者的病情嚴重程度大致相當,依據2016年 ESC/歐洲心胸外科協會(EACTS)心房顫動管理指南建議,心房顫動合并缺血性腦卒中/TIA 患者需根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分進行抗凝治療,依據(1-3-6-12 原則)[5],采取不同時間啟動抗凝治療。

1.3.1 A組應用華法林(生產廠商:北京嘉林藥業股份有限公司,生產批號:20151211,規格:2.5 mg)治療,初始劑量為2.5 mg/次,1次/d,口服給藥。用藥3～5 d后調整用藥劑量,使國際標準化比值(international normalized ratio,INR)控制于2.0～3.0。

1.3.2 B組應用達比加群酯(生產廠商:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,規格:110 mg)治療,110 mg/次,2次/d,口服給藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 凝血功能指標:于治療前、治療3個月后采集2組晨空腹靜脈血液5 ml,抗凝后以1 500 r/min離心10 min,之后采用希森美康CA-660 全自動血凝分析儀對凝血功能指標[活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、D-二聚體(D-D)、國際標準化比值(INR)]進行檢測。通過2組CHA2DS2-VASC積分及HAS-BLED積分情況比較,顯示2組資料在治療前發生率中風險及出血風險的情況。

1.4.2 神經功能:采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)對2組治療前及治療3個月后神經功能進行評定。NIHSS評分為0～42分,此分值愈高,說明神經功能缺損愈嚴重。

1.4.3 血栓栓塞發生情況及用藥安全性:統計2組治療3個月內血栓栓塞發生率以及用藥不良反應發生率。

2 結果

2.1 2組凝血功能指標比較 治療前2組APTT、PT、D-D比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療3個月后2組APTT、PT均較治療前增高(P<0.05),D-D均較治療前降低(P<0.05);治療3個月后B組APTT、PT高于A組(P<0.05),D-D均低于A組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前、治療3個月后凝血功能指標比較 n=52,

2.2 2組CHACHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分情況比較 2組的CHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組CHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分情況比較 n=52,分,

2.3 比較NIHSS評分 2組治療前NIHSS評分比較,無統計學意義(P>0.05);治療3個月后2組NIHSS評分比較,均較治療前降低(P<0.05),且B組低于A組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前、治療3個月后NIHSS評分比較 n=52,分,

2.4 2組血栓栓塞發生率及用藥安全性比較 B組血栓栓塞發生率和A組比較差異無統計學意義(P>0.05),而出血事件發生率明顯低于A組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血栓栓塞發生率及用藥安全性比較 n=52,例(%)

3 討論

AF為最常見的心律失常類型,與無AF的患者相比,其卒中風險增加5倍,腦卒中并發AF患者的抗凝治療,是減少卒中復發率和殘障程度的有效治療措施。

華法林存在一些局限,如治療窗狹窄,不當使用出血風險高,受多種食物、藥物的影響血藥濃度不穩定,使用不當易出現出血事件[6];治療期間需頻繁檢測凝血指標,患者依從性差等,影響抗凝治療效果。導致抗凝效果受到影響[7]。近日,亞太心臟病學會針對《亞洲房顫患者使用直接口服抗凝劑》中建議,對于符合直接口服抗凝劑使用指征的房顫患者,推薦使用新型口服抗凝劑優于華法林[8]。達比加群酯作為新型抗凝藥,是達比加群的前體藥物,同時亦是β-丙氨酸類凝血酶抑制劑。此藥經口服給藥后可以經羧酸酯酶作用下迅速轉變為有效活性成分—達比加群,其能直接和凝血酶的活化位點發生作用,致纖維蛋白原轉化過程受阻,同時可抑制多種活化因子及血小板激酶活化受體,進而可抑制凝血級聯反應的末端環節,使患者凝血功能得到顯著改善,從而可抗血栓形成[9]。

本研究將達比加群酯應用于急性缺血性腦卒中并發AF患者抗凝治療中,結果顯示,治療后APTT、PT明顯高于同期治療前, 治療后APTT、PT明顯高于A組,D-D明顯低于同期治療前及A組;證明達比加群酯對抗凝指標的改善效果更好。神經功能恢復通過NIHSS評分2組對比,可見B組優于A組;血栓栓塞事件分析,B組僅出現1例血栓栓塞(1.92%),A組出現3例(5.77%),B組血栓栓塞發生率略低于A組,但組間比較差異無統計學意義(P>0.05),預防血栓栓塞效果相當;2組的CHA2DS2-VASc積分及HAS-BLED積分比較差異無統計學意義(P>0.05),與A組相比,B組出血事件發生率更低,治療更安全。分析B組凝血功能改善效果好、血栓栓塞風險相當及出血事件發生率低的原因可能是達比加群酯藥物穩定性較華法林好,可預測性高,且極少受到食物的影響,和其他藥物產生相互作用少有關。神經功能恢復治療組優于對照組,考慮達比加群酯服藥后很快達到穩態血藥濃度,血凝指標控制穩定,特別是INR值較華法林控制穩定;且無需反復抽血監測,減輕了患者心理負擔,不受食物影響,加強了營養支持治療,利于早期康復。

綜上所述,達比加群酯在急性缺血性腦卒中并發AF患者治療中應用,在保證用藥安全性的情況下可改善凝血功能,有效預防血栓栓塞的發生,并較大程度減輕患者神經功能損傷,值得臨床推廣應用。