初次甲狀腺癌術后聲帶麻痹模型預測分析

廖紅明,陳緒清,何本超,顏風波

(天門市第一人民醫院 耳鼻咽喉頭頸外科,湖北 天門 431700)

聲帶麻痹主要是由于支配喉部肌肉運動傳導通路發生障礙所導致,可引起聲帶活動障礙及聲帶萎縮,常表現為語音改變、發音障礙、呼吸急促及吞咽困難等癥狀[1]。聲帶麻痹多繼發于癌癥、創傷和手術等情況,其中喉返神經損傷是導致術后聲帶麻痹發生的常見原因[2-4],常見于甲狀腺惡性腫瘤術后的患者。文獻報道,永久性喉返神經損傷發生率約為0.5%～3%[5-6]。國內外學者通過術中行神經監測表明,發現術中即使完整保留喉返神經,部分甲狀腺癌患者術后仍出現聲音嘶啞及聲帶麻痹[7-8],說明甲狀腺癌術后聲帶麻痹產生的原因是多方面的,鑒于此,本研究通過術中保證喉返神經完整的情況下,分析甲狀腺癌術后聲帶麻痹的影響因素,為減少甲狀腺癌術后聲帶麻痹的發生提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取我院2012年1月—2022年2月在天門市第一人民醫院就診甲狀腺癌患者394例作為研究對象,根據時間順序,將2012年1月—2021年5月收集的358例患者作為建模組,2021年6月—2022年2月收集的36例患者作為驗證組。

1.2 納入標準

①預計生存期>6個月;②臨床資料完整,手術方式為雙側甲狀腺全部切除或近全切除術;③術后病理顯示為甲狀腺癌,包括甲狀腺乳頭狀癌及其他類型;④所有患者均為初次診斷為甲狀腺癌患者,手術者均為同一位。

1.3 排除標準

①甲狀腺良性腫瘤;②術后病理顯示淋巴瘤及其他血液系統疾病;③肝腎功能不全及伴有其他嚴重疾病,無法耐受手術者;④術前已合并聲帶麻痹;⑤復發及二次手術患者;⑥排除可能合并影響聲帶運動的疾病,如重癥肌無力、痙攣性發音障礙、咽喉腫瘤等疾病;⑦未行中央區淋巴結清掃術。

1.4 聲帶麻痹診斷

診斷參考《聲帶麻痹診斷及治療專家共識》[3],表現為術后出現聲音嘶啞常規行電子喉鏡檢查,發現聲帶固定,聲門閉合不全,單側或雙側聲帶運動不良,即可診斷為聲帶麻痹。

1.5 資料收集

查閱并收集患者臨床資料,包括:性別、年齡、術前甲狀腺球蛋白(Tg)、術前抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、術中腫瘤多灶性、腫瘤最大徑、淋巴結清掃、腫瘤分期(T分期)、腫瘤部位(單側及雙側)、是否貼近喉返神經、喉返神經入喉處是否粘連、合并橋本甲狀腺炎、術后病理、手術時間、術后淋巴結轉移因素及手術方式。篩選流程見圖1。

圖1 甲狀腺癌患者篩選流程圖

1.6 統計學分析

所有數據均采用SPSS 26.0軟件及stata 15.0軟件分析,其中計數資料采用例數和率表示,采用單因素回歸進行單因素分析,將具有統計學意義的因素納入多因素分析,構建不同模型,以赤池信息準則最小為最優模型構建Logistic回歸模型,采用十折交叉驗證進行內部驗證,繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,外部驗證通過驗證組進行比較,比較建模組與驗證組的區分度、校準度及臨床有效性,繪制ROC曲線、校準曲線及臨床決策曲線,選擇合適的截斷值,計算靈敏度、特異度、約登指數以及P值,根據P=1/1+e-y,計算出Y值,P<0.05為差異具有統計學意義,最后繪制出列線圖展示結果。

2 結果

2.1 甲狀腺癌術后單因素分析

394患者均一次完成甲狀腺全切及近全切除術,所有患者均伴有中央區淋巴結清掃、部分患者伴有頸側區淋巴結清掃術,術后病理顯示甲狀腺乳頭狀癌377例,其他17例(甲狀腺濾泡狀癌11例,甲狀腺髓樣癌6例);41例術后出現聲音嘶啞,為聲帶麻痹組;353例患者術后未出現聲音嘶啞,為無聲帶麻痹組。對建模組(358例)進行單因素分析,結果見表1。

表1 358例建模組患者單因素分析結果

2.2 預測模型的建立

358例患者進入建模組,36例患者進入驗證組,兩組一般資料對比見表2,建模組中將甲狀腺癌術后發生聲帶麻痹作為因變量(否=0,是=1),將單因素指標中,P<0.05的因素包括:術前Tg、喉返神經入喉處是否粘連、是否貼近喉返神經、術后病理、手術時間、多灶性、最大徑,將7個自變量建立不同的預測模型(賦值表見表3),其中s1模型采用Logistic回歸中輸入法構建;s2是以逐步向前法,P<0.1則進入模型;s3模型采用逐步向后法構建;s4模型采用向前0.05,向后0.1法構建;見表4。對不同模型進行比較,以赤池信息準則最小為最優模型,確定最優模型(s2)后通過建模組構建Logistic回歸模型,確定預測概率以選擇最優的模型。

表2 建模組和驗證組一般資料比較

表3 自變量賦值與方法

表4 4種不同模型比較

2.3 甲狀腺癌術后多因素分析

構建s2模型的Logistic回歸方程,結果顯示喉返神經入喉處是否粘連(OR=11.804,95%CI為3.078～45.273)、術前Tg(OR=0.021,95%CI為0.002～0.202)、是否貼近喉返神經(OR=20.984,95%CI為2.058～214.007)、手術時間(OR=2.768,95%CI為1.122～6.829)是甲狀腺癌術后聲帶麻痹的獨立預測因素,見表5。

表5 建模組患者甲狀腺癌術后聲帶麻痹危險因素的Logistic回歸分析

2.4 Logistic回歸模型建立及臨床價值

根據上述 Logistic回歸分析,構建甲狀腺癌術后聲帶麻痹患者危險因素預測模型為:P=1/1+e-y,Y=-3.896+3.044×是否貼近喉返神經+1.018×手術時間-3.846×術前Tg+2.468×喉返神經入喉處是否粘連。模型驗證采用內部驗證及外部驗證相結合方式,內部通過十折交叉驗證,繪制出ROC曲線,ROC曲線下面積為0.728 4,外部通過驗證組進行驗證,繪制建模組ROC曲線,建模組ROC曲線下面積為0.794 3(95%CI為0.716～0.872),驗證組ROC曲線下面積為0.772 2(95%CI為0.526～1),見圖2,建模組中選擇合適的橫截面,約登指數最大時為0.188,此時靈敏度為0.57,特異度為0.62,ROC曲線下面積為0.59,P=0.216,為最佳臨界值,根據P=1/1+e-y,此時Y=-1.25。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢測顯示模型擬合較好,建模組Chi-Square=1.1,P=0.981 6,驗證組Chi-Square=3.87,P=0.567 7,結果顯示具有良好的精確性,見圖3,最后繪制建模組及驗證組臨床決策曲線圖,見圖4。

圖2 Logistic回歸模型對甲狀腺癌術后聲帶麻痹預測價值 a:建模組; b:驗證組; c:十折交叉驗證

圖3 預測模型校準曲線圖 a:建模組; b:驗證組

圖4 預測模型臨床決策曲線 a:建模組; b:驗證組

2.5 甲狀腺癌術后聲帶麻痹風險列線圖預測模型建立

甲狀腺癌術后聲帶麻痹風險列線圖根據術前Tg、是否貼近喉返神經、喉返神經入喉處是否粘連、手術時間繪制列線圖,見圖5,預測指標刻度數值與分數刻度值相對應,計算出總得分后得出相應的預測概率。例如,術前發現Tg水平異常的甲狀腺癌患者,術中發現腫瘤與喉返神經貼近,并且入喉處與喉返神經粘連,手術過程為4 h甲狀腺癌患者,對應分值為0、8、6.5、2.5分,總分為17分,術后發生聲帶麻痹的危險概率約為25%,總得分越高,相應概率值越高,患者術后發生聲帶麻痹幾率越大。

圖5 甲狀腺癌術后聲帶麻痹預測列線圖

3 討論

甲狀腺癌是內分泌系統常見的惡性腫瘤,占全世界每年診斷的所有癌癥的3.4%,女性多見,男女發病率約為1∶3[2],甲狀腺癌在所有腫瘤中,惡性程度低、復發及遠處轉移率低,5年生存率可達94%,因而預后效果較好,目前手術切除仍是治療甲狀腺癌的標準治療方法,由于喉返神經解剖及走形特點,雙側喉返神經均起源于迷走神經,左側喉返神經在胸部繞過主動脈后上行到頸部,雙側喉返神經向上走形于氣管、食管溝內,在甲狀腺內側、頸部深面入喉,支配聲帶運動,左側路徑較右側長,左側更容易發生喉返神經損傷[9],導致聲帶麻痹及發音障礙,由甲狀腺手術引起的醫源性損傷造成的聲帶麻醉在臨床上最為常見[10]。研究表明甲狀腺切除術后聲帶麻痹的發病率約為9.5%[11],聲帶麻痹導致的發音障礙是影響患者生活質量的主要原因,臨床上關于甲狀腺癌術后聲帶麻痹獨立危險因素研究較少,因而本研究分析甲狀腺癌術后聲帶麻痹危險因素,從血清學指標、臨床特征、術中表現、手術時間等多個因素進行單因素及多因素分析,創建列線圖預測模型,利用臨床上常用的指標對聲帶麻痹是否發生進行預測,列線圖評分較高的甲狀腺癌患者可提前制定預防手段,為臨床上減少聲帶麻痹的發生提供有力數據支持。

本次研究394例患者,其中41例術后發生聲帶麻痹,發病率約為10.4%(41/394),略高于Francis等[11]報道的9.5%,可能原因是由于樣本量、地區、數據統計及患者就醫選擇有關,還可能與手術技巧以對解剖熟悉程度有關,因本次樣本量排除了甲狀腺良性腫瘤,可能對此發病率造成影響。甲狀腺乳頭狀癌早期30%～90%可發生淋巴結轉移[12],甲狀腺癌患者行淋巴結清掃術在一定程度上可減少腫瘤復發幾率,但可能會在手術中增加喉返神經損傷幾率,造成術后聲帶麻痹可能,Esfandiari等[13]學者通過分析2 968例甲狀腺髓樣癌患者資料,表明腫瘤病灶大小與淋巴結轉移密切相關,本研究單因素分析結果顯示行淋巴結清掃術的范圍對術后聲帶麻痹發生無明顯影響,但手術范圍增加的同時勢必會增加手術時間,本次研究顯示手術時間是甲狀腺癌術后聲帶麻痹獨立危險因素,故可能對此造成一定的影響。本次研究顯示腫瘤是否貼近喉返神經、喉返神經入喉處是否粘連是甲狀腺癌術后聲帶麻痹獨立危險因素,原因可能在于:①部分甲狀腺癌與喉返神經走形緊密,并且在入喉處與喉返神經粘連,分離時容易導致喉返神經水腫及損傷,國外學者通過術中神經監測及解剖研究發現,當喉返神經拉伸超過12%時,可能會造成嚴重的神經損傷[14-15],過渡牽拉引起喉返神經供血不足可能導致喉返神經水腫影響聲帶麻痹;②腫物與喉返神經相伴及粘連,在確保手術安全的前提下,可能會增加手術時間,而手術時間過長,會影響局部靜脈血液回流,增加局部神經腫脹的幾率,從而影響喉返神經的功能,使得甲狀腺癌術后聲帶麻痹幾率增加。故臨床上可術前針對性預估手術時間,對于手術時間過長的甲狀腺癌患者,提前做好預案,減少術后聲帶麻痹發生。

Tg及TgAb是甲狀腺癌常見以及重要的腫瘤標志物,對甲狀腺疾病診斷及預后具有重要作用,血清Tg是由T4合成的前體蛋白,能夠促進碘的合成,正常情況下血液中含量極少,當甲狀腺損傷時(外傷、活檢、炎癥等)或甲狀腺疾病(甲亢、甲狀腺炎及甲狀腺癌等),會使得血清中Tg水平升高,故術前Tg不能當做甲狀腺惡性腫瘤獨立危險因素[16],多數甲狀腺癌患者術后3～6周Tg水平會降低,故術后Tg水平變化可作為評估術后是否殘留甲狀腺、復發提供參考依據[17],Tg水平并且與疾病轉移密切相關,周瑾等[18]研究顯示Tg水平升高的甲狀腺癌,中央區淋巴轉移風險增加約1.4倍。TgAb是Tg產生的抑制性抗體,是甲狀腺自身免疫的標志物,TgAb水平與Tg密切相關,TgAb水平升高可能在一定程度上提示甲狀腺癌復發[19]。本研究列線圖顯示術前Tg對其總評分影響相對較小,術前Tg水平雖是甲狀腺癌術后聲帶麻痹的獨立危險因素,認為其相關性可能需要大樣本進一步研究。

本研究仍存在一些不足之處:①本次驗證組病例數為36例,驗證組樣本量偏少,一方面因聲帶麻痹本身發生幾率較低,臨床上較難取得較多陽性病例資料,另一方面如果強行拆分建模組進行驗證,可能會導致建模組樣本量嚴重不足,得到模型處于欠擬合狀態,此時驗證效果欠佳,這可能是此模型構建不足之處。②文獻報道[20]多次手術及廣泛手術能夠增加喉返神經損傷率,此次研究中排除了多次手術患者,對于廣泛手術患者未納入自變量,可能對結果產生誤差。③氣管導管、術中麻醉氣管通氣方式可能也與甲狀腺術后聲帶麻痹相關[8],因手術記錄不詳細等原因未能納入研究,可能對結果產生影響。④本次研究對象為10年來本院治療術后病理符合甲狀腺癌患者的資料,筆者收集數據中發現早期由于手術技巧等不足可能出現并發癥較多,這可能也會對結果產生影響。

綜上所述,術前Tg、是否貼近喉返神經、喉返神經入喉處是否粘連、手術時間是預測甲狀腺癌手術術后發生聲帶麻痹獨立危險因素。筆者認為對于具有高風險因素的甲狀腺癌患者,如手術時間過長、術中腫瘤貼近喉返神經及入喉處粘連等,術前應警惕術后發生聲帶麻痹的可能性,制定合理的手術方案降低聲帶麻痹發生。