全身型重癥肌無力患者胸腺切除術后肌無力危象的影響因素分析

李元博, 張 毅, 蘇 雷, 王若天, 錢 坤, 魏博華, 劉寶東

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種獲得性自身免疫疾病,由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)、肌肉特異性激酶(muscle-specific kinase,MuSK)或其他AChR相關蛋白抗體引起[1]。這些抗體是引起骨骼肌無力的主要原因。肌無力癥狀可以是局部的,比如上眼瞼下垂或復視的眼部肌肉,也可以表現為全身型。雖然MG的確切發病機制尚未完全明確,但70%的MG患者存在胸腺異常[2],因此胸腺擴大切除術在MG患者的治療中起到了關鍵的作用[3]。近年來,隨著微創手術的發展和快速康復外科理念的出現,MG患者術后早期拔管逐漸被接受[4]。然而,相比眼肌型肌無力而言,全身型肌無力患者仍有較高的概率出現術后肌無力危象(postoperative myasthenic crisis,POMC)以及由于呼吸肌無力導致機械通氣時間延長或緊急再插管[5]。因此,本研究旨在探索全身型MG患者胸腺切除術后發生POMC的影響因素,以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月至2022年6月于首都醫科大學宣武醫院胸外科接受胸腺切除術的116例全身型MG患者的臨床資料。納入標準:(1)根據病史、典型臨床表現、新斯的明實驗和肌電圖檢測確診,并均為ⅡA型或更高級別的全身型MG;(2)通過正中開胸或胸腔鏡手術進行胸腺切除術。排除標準:(1)Ⅰ型MG患者;(2)因心肺功能衰竭、膈肌麻痹等原因引起的呼吸衰竭患者。其中男55例(47.41%),女61例(52.59%),年齡16～75(45.52±15.76)歲,病程1～112(6.62±2.83)個月,體質量指數(body mass index,BMI)為(24.31±3.11)kg/m2。依據改良Osserman分型[6]:Ⅰ型,僅有眼部癥狀和體征;ⅡA型,伴有活動后四肢無力;ⅡB型,伴有活動后四肢無力和發作性吞咽及構音困難;Ⅲ型,伴有活動后四肢無力和發作性吞咽、構音及呼吸困難。本研究中ⅡA型38例(32.76%),ⅡB型70例(60.34%),Ⅲ型8例(6.90%)。本研究經宣武醫院倫理委員會批準。

1.2術前準備 所有患者完成術前胸部強化CT掃描,以更好地鑒別胸腺增生、囊腫和胸腺瘤[7]。術前完成血常規、生化、凝血、心電圖和肺功能檢查,無手術禁忌證。優化和維持術前抗膽堿酯酶和皮質類固醇使用直至手術。皮質類固醇逐漸減少至維持緩解癥狀所需的最小劑量。少數患者術前使用免疫抑制劑。

1.3手術方法及拔管標準 所有患者接受由胸外科、神經內科和麻醉科醫師組成的多學科診療(multiple disciplinary team,MDT),以確認最佳手術時機且均在全麻下順利完成手術。手術方式采用電視胸腔鏡手術(video-assisted thoracic surgery,VATS)或正中開胸入路,其中胸腔鏡手術包括右側、雙側入路以及劍突下入路。本研究中采用右側或雙側VATS入路48例(41.38%),劍突下VATS入路46例(39.66%),正中開胸入路22例(18.96%)。全胸腺切除包括切除完整的胸腺組織、雙側心膈角脂肪。手術切除范圍上至頸根部,下至心膈角,兩側為雙側膈神經。因腫瘤侵犯可行相應的肺楔形切除、心包部分切除、無名靜脈側壁切除成形術。所有患者術后保留氣管插管轉入重癥監護病房(intensive care unit,ICU)以確保安全。隨后ICU醫師根據患者情況逐漸減少呼吸支持條件。拔管主要依據自主呼吸試驗(spontaneous breathing trial,SBT)、肌力和動脈血氣分析。拔管標準:(1)患者神志清醒,能配合。(2)肌力恢復至4級以上或者術前水平。(3)患者能自主抬頭離開床面15 s以上。(4)在較低的呼吸機支持條件下[壓力支持通氣模式(pressure support ventilation,PSV),呼氣末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)4 cmH2O,壓力支持6 cmH2O,氧氣濃度35%以下]進行120 min的SBT,潮氣量>4 ml/kg,血氧飽和度、心率、呼吸頻率、血壓均無異常且試驗結束后復查血氣分析,二氧化碳分壓無明顯升高。機械通氣支持的持續時間為從手術結束到最終拔管的時間。POMC定義為需要超過24 h的通氣支持或30 d內重復插管[8-9]。

1.4觀察指標 (1)患者性別、年齡、Osserman分型、BMI。(2)溴吡斯的明用量、術前其他用藥及內科治療情況(激素沖擊,口服激素,血漿置換,丙種球蛋白和免疫抑制劑)。(3)肺功能檢測采集用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1),以預測值的百分比表示。(4)記錄手術方式、手術時間、術中出血量。(5)合并胸腺瘤情況,以術前強化CT為參考,以術后石蠟病理為金標準確定。(6)入院第1天抽空腹血,使用溴甲酚綠法測定血清白蛋白與球蛋白比值(albumin to globulin ratio,AGR)。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較 全組116例患者中,術后38例(32.76%)出現POMC并需要超過24 h的機械通氣支持,其中33例患者在24 h內未能拔管,5例患者在24 h內成功拔管但因呼吸衰竭行緊急重新插管。發生POMC后,有21例(55.26%)應用靜脈注射免疫球蛋白,1例(2.63%)應用免疫抑制劑(環磷酰胺),5例(13.16%)應用大劑量類固醇激素治療,沒有接受術后血漿置換的患者。非POMC組78例。POMC組的機械通氣時間、住ICU時間顯著長于非POMC組(P<0.001)。POMC組和非POMC組在改良Osserman分型、合并胸腺瘤、手術方式、FVC、FEV1以及AGR等方面比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2影響POMC發生的多因素logistic回歸分析結果 以POMC的發生情況為因變量(是=1,否=0),以表1中有統計學意義的指標作為自變量進行多因素logistic回歸分析,結果顯示,改良Osserman分型、FVC、FEV1以及AGR是POMC發生的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響POMC發生的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

3.1胸腺切除術是治療MG的重要方法。然而,POMC是常見并且嚴重危及生命的并發癥。它被定義為需要延長通氣支持或緊急重新插管的術后呼吸衰竭。盡管如此,診斷POMC的標準尚未達成共識。一些研究以需要超過24 h的通氣支持為POMC標準[8],而另一些研究則以48 h為標準[9]。在本研究中,筆者采用前者作為POMC的診斷標準,發現32.76%的患者在手術切除后30 d內發展為POMC,這個比例要高于其他研究結果(18.08%～29.5%)[10-11]。導致這種差異的原因可能是本研究未納入Ⅰ型MG患者,因為眼肌型MG患者的POMC發生率遠低于全身型MG患者。本研究結果表明,POMC顯著延長了住ICU時間,這與之前的研究[12]一致。然而,隨著生命支持技術的進步,POMC的死亡率已顯著降低,本研究中的POMC患者無圍手術死亡也證明了這一點。

3.2一項薈萃分析顯示,MG病史、全身型MG、延髓癥狀是POMC的危險因素,且延髓無力與POMC密切相關[13]。延髓無力是全身型MG中常見的表現,與之相似,本研究結果也顯示根據改良Osserman分類的疾病嚴重程度是POMC的影響因素。

3.3肺功能測定法是定量評估和管理各種肺部疾病的一種簡單而有效的方法[14]。MG是一種自身免疫性疾病,其特征是包括呼吸肌在內的各組骨骼肌無力,導致肺功能受損。多項研究表明,肺功能參數下降與POMC或延長通氣支持有關[15-16]。然而,這些研究都使用了肺活量測定參數的特定值。筆者認為,使用預測指標的百分比來消除年齡、性別或身高的影響更為合理。本研究中FEV1和FVC數值相對更低的患者其POMC發生率升高。

3.4血清白蛋白是評價患者營養狀況的典型指標,也可用于評估炎癥狀態,因此被認為是許多傳染性或自身免疫性疾病診斷或預后預測的重要指標[17-18]。對于MG,低白蛋白血癥被證實與疾病嚴重程度增加和預后較差相關[19]。同樣,血清球蛋白與感染有相關性,會隨著炎癥反應加重而升高[20]。因此,從理論上講,AGR是較單獨使用白蛋白或球蛋白更好的指標。然而,少有研究關注AGR在預測POMC中的作用。在本研究中,POMC患者術前AGR相較于非POMC患者顯著降低,并被確定為POMC的影響因素。

3.5胸腺瘤是另一個在以往研究中經常被證實與POMC或延長通氣支持相關的因素[21]。本研究中,盡管POMC組中合并胸腺瘤的比例高于非POMC組(73.68% vs 42.31%),但多因素logistic回歸分析結果并未顯示其是POMC發生的影響因素,這可能與樣本量不足而未進一步區分病理亞型有關。許多發生POMC的患者接受了術前靜脈注射免疫球蛋白等內科治療,用于治療不穩定的術前MG患者[22]。有研究表明手術方式對POMC的發生存在相關性[12],但在本研究中,術前的各種內科治療,無論是激素、溴吡斯的明、免疫抑制劑、血漿置換或是靜脈免疫球蛋白的使用以及手術方式的選擇,均未發現與POMC發生存在關聯,提示術前治療及手術方式對術后是否發生肌無力危象的影響較小。

3.6本研究尚有不足之處。第一,本研究為單中心研究,且樣本量較小,所得結論有一定局限性。未來應開展大規模、多中心研究。第二,AChR抗體作為MG的重要生物標志物,只有少數入組患者接受了AChR抗體的定量檢測,因此未被納入研究。

綜上所述,本研究發現,改良Osserman分型、FEV1、FVC以及AGR是MG患者胸腺切除術后POMC發生的影響因素,可為全身型MG患者的圍術期管理提供參考。