癲癇術前評估中相關腦成像技術的應用及研究進展

田小霖,王靜,王雄飛,周健,王夢陽,關宇光,李天富,3,欒國明

癲癇是最常見的比較嚴重的腦部疾病之一,影響著全世界7 000多萬人,臨床主要表現為長期自發性癲癇發作,并伴有復雜多樣的神經、認知及社會心理障礙等[1]?？拱d癇藥物的使用可緩解60%～70%的患者的癲癇發作,但對改變癲癇患者的長期預后收效甚微。而在藥物治療無效的癲癇患者中,癲癇手術是實現長期發作控制的最有效方法,包括治愈性切除手術及姑息性手術(如胼胝體切除術和神經調控)等。約30%～40%的藥物難治性癲癇患者的癥狀在手術后可得到緩解;其中,致癇區明確的患者手術后無癲癇發作的比例甚至可達到50%～80%。然而迄今為止,癲癇手術治療仍未在臨床中實現效益最大化。除了發展中國家醫療資源匱乏及某些地區患者教育相對落后等原因外,無法確保完善、準確的術前評估也是一個至關重要的原因,術前評估與癲癇手術的長期預后有密切關聯[2]。

癲癇的術前評估旨在確定致癇區及其與大腦其他功能區的關系。致癇區是一個理論性結構,定義為必須切除(失活或完全離斷)以使癲癇發作降至最低的皮層部位。目前沒有單一的術前評估手段可以完全可靠地定位致癇區,即使多種評估手段結合后也可能存在不一致的結論。核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)應用于常規的癲癇術前評估;包括三維T1加權圖像和具有各向同性體素的三維流體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)圖像可用于檢測微小病灶如局灶性皮質發育不良(focal cortical dysplasia, FCD);三維敏感性加權成像序列用于篩查微出血和微弱鈣化。多數情況下,為癲癇量身定制的MRI技術不足以檢測到全部異常病灶,需要附加其它先進的影像技術,如功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、正電子發射斷層掃描(positron emission tomograph, PET)、單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography,SPECT)、PET-MRI及同步頭皮腦電圖-功能磁共振成像(electroencephalograph-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI)等。這些技術旨在檢測癲癇患者的病變位置、病變區域之間的聯系以及密切程度,以保證病灶被完全處理的同時防止造成術后神經和認知功能的損傷。

本文闡述了不同的先進成像技術的最新進展及優缺點,有助于臨床醫師在癲癇術前評估中對致癇病灶及其與附近關鍵腦組織的耦連關系作出精細定位,并強調這些技術在改善癲癇手術結果和安全性方面的價值。

1 結構性MRI

影像學在癲癇患者的術前評估中起著至關重要的作用。其中,結構性MRI可定位大多數局灶性癲癇的腦損傷?，F階段MRI采集技術的優化,包括擴散加權成像、采集后圖像處理技術及成像數據的量化等。其中,采集機器硬件的改進,包括線圈、梯度及場強的加強等提高了采集數據的信噪比和空間分辨率。一項對804例患者的回顧性研究顯示,1.5T MRI掃描呈陰性的癲癇患者使用3T場強重新掃描后,在37例(5%)患者中發現了疾病相關新診斷,主要包括海馬硬化及FCD等[3]。超高場強的7T MRI可在常規影像學基礎上揭示進一步的解剖學細節,包括海馬亞區的分布和常規MRI陰性患者的病灶識別[4]。最新研究顯示,在超過1/3的3T MRI結果陰性的藥物難治性癲癇患者中,應用7T MRI發現了新的腦組織異常,同時進一步明確了3T MRI陰性患者中1/3的可疑病變[5]。因此,更高場強的MRI可以明確和排除癲癇患者的腦部可疑病變,為術前評估提供更可信的證據。然而,這種更敏感的檢測方法也帶來了新的問題,包括圖像失真、偽影及患者的耐受性問題等,對影像及臨床醫生提出了更高的要求。與此同時,影像數據的解釋本身也取決于放射科醫生的專業性。有研究表明,在接受手術的患者中,非專家報告的非優化成像對局灶性病變的檢測敏感性為39%,而專家報告的敏感性為50%;進一步使用優化采集后專家報告病變的準確率高達91%[6]。

盡管場強、梯度、獲取方式、獲取后處理及數據量化的進步有助于識別癲癇相關病灶的微小結構異常,但在常規MRI掃描未見明顯異常的個體中,優化技術的檢出率也只有20%～30%。在難治性局灶性癲癇中,約有15%～30%的患者的MRI無明顯病變,由某些原因(如神經化學紊亂)引起的癲癇,本質上不存在局灶性腦組織結構異常,需進一步通過功能成像和核醫學技術等輔助定位致癇網絡。

2 功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)

fMRI是基于血氧濃度變化的功能性成像技術。腦內被激活的皮質區域會出現局灶性充血和耗氧量的短暫增加,血氧水平依賴(BOLD)信號將發生變化。使用fMRI可繪制癲癇患者的語言功能網絡功能,目前廣泛應用于臨床和科研研究?？谡Z流利性、動詞生成及語義決策任務等通常用于臨床fMRI的語言評估。在大多數健康的右利手個體中,左半球占主導地位,而在顳葉癲癇患者中,這種模式發生了改變—雙側和右半球優勢的發生率較高[4]。因此,評估Wernicke和Broca's語言區功能及其優勢側對于癲癇手術的安全十分重要。有研究納入87例顳葉癲癇患者進行術后語言功能評估,發現基于fMRI的語言偏側化指數是其最強獨立預測因子,有助于癲癇患者的術前評估相關決策[7]。既往Wada試驗一直作為言語功能定側的金標準,在對3個語言任務進行聯合分析時,80%～90%的患者從fMRI結果推斷出的語言側化與Wada測試的結果一致[8]。雖然fMRI比Wada檢測風險更低、功能定位能力更強、使用更廣泛,但目前仍存在一些不足,如沒有標準的信號閾值來區分激活和非激活區域、記憶及認知等一些復雜任務缺乏理想的評估范式、需要工作人員和參與者之間的高度合作等。在患者無法配合的特殊情況下或fMRI語言側化結果非典型時,仍需要Wada試驗來替代。

靜息態功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)是另一種不需要特定任務來激活的新興技術,可檢測自發產生的BOLD信號波動神經活動。rs-fMRI已被應用于大規模腦網絡的可視化。癲癇患者大腦功能受損不僅發生在功能區,而且還發生在功能區內部以及之間的功能連接。有研究表明,癲癇患者的靜息狀態網絡模式異常,多個腦區連通性下降[9]。在成年顳葉癲癇患者中,靜息狀態丘腦-顳葉功能連接與長期記憶表現相關,而丘腦-前額葉功能連接與短期記憶表現相關[10]。盡管功能連接的fMRI研究可用于癲癇網絡的病理生理學方面,有望協助預測癲癇的手術結果,但對患者的個體化手術益處尚不明顯?；趓s-fMRI體素計算的區域同質性(regional homogeneity, ReHo)對致癇區的定位準確度達到76.5%,特異度達到81.3%;其中定位準確的患者具有更好的手術預后[11]。有研究顯示ReHo被用作多元模式分析的特征指標,其識別顳葉癲癇患者的準確率達到了87.27%[12]。

3 正電子發射斷層掃描(positron emission tomograph, PET)

PET是一種功能性成像技術,用于檢測各種組織的葡萄糖攝取、積累及消耗情況等。對于MRI陰性的局灶性癲癇患者、多腦區異常癲癇患者、MRI與發作期腦電圖不一致的患者,PET都是非侵入性定位致癇腦區的重要手段。

PET適合在間歇期檢測癲癇異常灶。該異常灶可能是MRI上經常遺漏的微小FCD,與其他腦組織相比,由于其神經元活動較低,表現為低代謝(攝取減少)區域。即使常規MRI檢測到病變,病變也遠遠超出了可見范圍,而PET可以檢測到確切的受損區域。因此,PET在發現輕度皮質發育畸形方面優于常規MRI,同時可提供病灶側別和定位信息,指導癲癇外科醫生僅切除或離斷代謝異常腦區。然而,由于PET可以同時顯示出癲癇發作電活動的病灶焦點和投射區域,其鑒定的局部腦代謝低下范圍通常比癲癇發作灶分布更廣。較低的特異性使PET不能單獨成為手術的指導方式。近年來,MRI-PET的配準融合影像在癲癇術前評估領域中的作用得到廣泛關注,有研究證實其在術前評估中的作用優于MRI和電臨床數據[13]。在扣帶回癲癇患者中,MRI后處理與MRI-PET的配準相結合可顯著加強微小異常病灶的定位能力,使FCD的檢出率達到90%[14]。有研究利用定量PET分析,通過形態測量分析程序補充MRI后處理,以促進FCD的自動識別,改善了MRI上沒有明顯病變的患者的預后[15]。

4 單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography, SPECT)

在癲癇發作開始后盡早注射示蹤劑,采集發作期的SPECT圖像,從而獲得癲癇發作前、中及發作后腦灌注動態變化的信息。注射的時機和癲癇發作的持續時間對于正確解釋SPECT圖像很重要,延遲注射會導致血液流動模式隨著癲癇發作的進展和腦組織電傳導的變化而改變。真正的發作期SPECT顯示高灌注區為致癇區域,其周圍的低灌注區為代償性缺血或限制發作擴散的抑制區。當MRI、PET結果陰性或影像學與電-臨床結果不一致時,SPECT對于難治性局灶性癲癇患者最有益,并有助于制定顱內電極的植入方案。然而,SPECT的局限性也十分明顯,主要包括操作、護理難度及判斷癲癇發作的時間等問題。在靜脈注射后,示蹤劑至少需要30 s才能到達大腦并穿過血腦屏障。因此,SPECT不適用于癲癇發作時間短于30 s或發作時間過長的患者。近年來, 發作期與間歇期SPECT減影成像與MRI共配位(SISCOM)技術逐漸成熟,用于對發作期與間歇期SPECT圖像進行定量分析,對常規方法不能準確定位癲癇灶的患者有特殊價值[16]。PISCOM作為一種改進的SISCOM程序,使用間歇期PET代替間歇期SPECT來定位癲癇發作區,與SISCOM結果保持了較高的一致性并補充了更多的術前信息,有逐漸取代SISCOM的趨勢[17]。

5 頭皮腦電圖-功能磁共振成像(electroencephalograph-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI)

EEG-fMRI可識別與癲癇發作間期放電相關的血流動力學變化,作為顱內電極植入手術方案的參考,靈敏度為30%～40%。EEG-fMRI可以幫助識別部分難以定位的局灶性難治性癲癇患者的致癇灶及發作間期的異常放電區域[18]。有研究顯示,在顳葉癲癇樣放電中,BOLD反應的位置與放電位置有較高的一致性,同時在距離放電區域較遠的腦組織也可觀察到強烈的BOLD活動,提示EEG-fMRI可以進一步描述頭皮腦電圖結果之外的異常放電,可作為間歇期異常腦區的補充依據[19]。有研究表明,17%的難治性癲癇患者由于病灶微小、MRI陰性或廣泛的腦組織異常,導致致癇灶難以定位,EEG-fMRI結果對癲癇手術的決策起到關鍵作用[20]。此外,有研究將EEG-fMRI的異常反應分為3個置信區間,分別比較了對應異常腦區切除后的預后,結果表明EEG-fMRI仍不足以作為預后良好的獨立預測手段[21]。

綜上所述,各種成像方式在檢測致癇腦區方面都存在不同的臨床價值,有助于指導并改善癲癇患者的手術方式與結果。雖然沒有某一種檢測手段可以在所有病例中提供最佳的定位信息,但結合患者自身的電-臨床特征,個體化定制一種或多種成像檢測可大大增加癲癇術前評估的準確性和有效性。MRI、PET和(或)發作期SPECT數據聯合分析的多模態成像可以優化FCD等微小的致癇灶的檢測,改善癲癇患者的手術預后。此外,fMRI作為多學科術前評估的一部分,是檢測癲癇患者功能區并預測術后神經功能缺損情況的有用工具。然而,在不確定或模糊的神經影像學結果的情況下,手術前仍建議使用侵入性技術,如顱內電極植入術進行檢測。展望未來,仍需大量前瞻性的多中心研究,以評估比較多種成像方式及結構和功能成像數據集的匹配融合之間的價值和綜合用途,以便對單個患者的風險收益比進行量化和優化,以期達到癲癇手術方式和預后的利益最大化。