癲癇撤藥致可逆性胼胝體壓部病變患者的影像學表現和臨床特征

陳立新,陳新焰,劉琦,郭金竹,郭毅,盧強,周祥琴,有慧,竇萬臣

隨著影像學技術的普及,可逆性胼胝體壓部病變(reversible splenial lesions of the corpus callosum, RSLCC)的報告逐漸增多,但是臨床醫生對該疾病的認識仍有待提高。因此,對藥物所致RSLCC的病例的報道進行分析有助于提高我國醫務工作者對這種疾病的認識,合理使用或減停藥物,避免誤診甚至施行侵入性手術。本研究報道北京協和醫院近年來診治的2例因抗癇性發作藥物(anti-seizure medication,ASM)快速撤藥所致RSLCC的患者,并對相關病例進行文獻復習。

1 病例資料

病例1,女,24歲,因“發作性愣神、咂嘴6年”于2019年3月20日收入本院行癲癇術前評估檢查。入院前規律口服左乙拉西坦1 g、2次/d,奧卡西平0.45 g、2次/d,托吡酯100 mg、2次/d。入院查體:身高170 cm,體質量65 kg。生命體征正常,神經系統查體未見明顯異常。入院輔助檢查:全血細胞分析、尿常規+流式尿沉渣分析、肝功+腎功、凝血2項、輸血8項(-)。頭部PET示發作間期左側顳葉代謝減低。頭皮動態腦電圖結果提示左側顳部導聯可見尖波及尖慢波發放。入院診斷為藥物難治性部分性癲癇。入院后首先做長程視頻腦電圖監測,囑患者逐漸減藥。因患者急于捕捉發作癥狀而未遵醫囑,于數天內自行快速減停奧卡西平及左乙拉西坦,導致發作頻率較平時明顯升高,但發作形式類似?；颊哂?019年3月28日行頭顱MRI掃描提示胼胝體壓部可見T2WI片狀長信號,DWI呈高信號,ADC信號較低。結合臨床考慮胼胝體壓部細胞毒性病變,可能與快速減停ASM有關。腦電圖檢查結束后恢復之前用藥。14 d后復查頭部MRI提示胼胝體壓部異常信號恢復正常。病程中患者始終無明顯異常臨床表現。

病例2,女,22歲,因“發作性愣神4年余”于2020年10月9日收入本院。曾因“低級別膠質瘤”行左側顳葉外側病變切除術,余無特殊。規律口服卡馬西平400 mg、2次/d,左乙拉西坦500 mg、2次/d。入院查體:身高163 cm,體質量53 kg。生命體征穩定,神清語利,神經系統查體未見明顯異常。入院輔助檢查:血常規檢查中白細胞計數為3.26×109/L[參考范圍為(3.50～9.50)×109/L],中性粒細胞計數為1.46×109/L[參考范圍為(2.00～7.50)×109/L],余均正常,肝腎功能及凝血等其他常規化驗檢查均未見異常。尿酸+葉酸(血清)+VB12+同型半胱氨酸(HCY):SFA為2.5 μg/L(參考范圍為>4.0 μg/L),HCY為20.7 μmol/L(參考范圍為<15.0 μmol/L);抗神經抗原抗體檢測(NMDA+GAD+VGKC)正常。頭顱MRI提示左側顳葉外側病變切除術后,左側海馬體積略小于對側。視頻腦電圖監測結果顯示左中顳慢波及低波幅尖波發放。入院診斷為癥狀性癲癇、左顳葉病變切除術后。行長程視頻腦電圖監測過程中患者自主快速減?？R西平和左乙拉西坦。于2020年10月20日行頭顱MRI提示胼胝體壓部可見小片狀異常信號,T1WI呈略低信號,T2WI及FLAIR呈稍高信號,DWI呈高信號,ADC信號明顯減低。結合臨床考慮RSLCC,與快速減停ASM有關。因患者無不適主訴及神經系統陽性體征,給予臨床觀察。后于2020年10月27日及2020年11月11日行顱內電極植入術及左側標準前顳葉切除術,術后復查頭顱MRI見胼胝體壓部異常信號消失。

注:A～D為撤藥后的頭顱MRI圖像,胼胝體壓部可見異常信號(箭頭所示);E～H為間隔14 d后復查頭顱MRI相應序列的影像,提示之前的病變已經完全消失。A為T1WI顯示略低信號;B為T2WI顯示高信號;C為DWI顯示高信號;D為ADC顯示低信號。

注:A～E為撤藥后的MRI圖像,胼胝體壓部可見異常信號(箭頭所示);F～J為間隔28 d后復查MRI相應序列的影像,提示之前的病變已經完全消失。A為T1WI顯示略低信號;B為T2WI顯示高信號;C為FLAIR顯示略高信號;D為DWI顯示高信號;E為ADC顯示低信號。

2 文獻復習

2.1 文獻檢索

于2022年9月以“corpus callosum”“ transient splenial lesion”“antiepileptics”“withdrawal”等為關鍵詞, 查找PubMed、Embase及Cochrane數據庫中從2000年9月至2022年9月的相關英文文獻報道。對其中有詳細病史的患者的病因、年齡、性別、癥狀及病程等進行總結, 分析疾病的相關特點。

2.2 納入標準和排除標準

納入標準:(1)既往有癲癇病史,起病與用藥劑量改變相關;(2)胼胝體壓部病變呈可逆性;(3)進行連續的頭顱MRI檢查,有完整的影像學資料。排除標準:(1)頭顱MRI顯示有胼胝體壓部以外病變, 如腦皮層病變、皮質下白質病變、脊髓病變、海馬病變及視神經病等;(2)隨訪不及時或失訪致病史不完整,無法正確統計;(3)患者年齡<6歲;(4)同時合并多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、外傷、胼胝體腫瘤及梗死等其他可能導致的疾病。

2.3 檢索結果

共搜集到13篇病例研究總計16例RSLCC患者,其臨床資料見表1[1-13]。病因均為癲癇患者病程中突然改變用藥劑量。其中男8例、女8例,年齡12～48歲、平均31歲,臨床無癥狀者接近50%, 其余患者的臨床癥狀為癲癇大發作、視幻覺、疲勞、共濟失調步態及頭痛暈厥等。頭顱MRI顯示RSLCC的持續時間為10～240 d,平均66 d,影像學特征是T1WI稍低或等信號, T2WI、DWI高信號, ADC低信號, FLAIR上無或稍高異常信號, 行增強MRI者未發現病灶強化。

表1 16例癲癇撤藥致RSLCC患者的相關病例資料

3 討論

胼胝體位于大腦半球縱裂的底部,相比于腦部其他結構,其壓部的神經元有較多受體分布,例如細胞因子受體、谷氨酸受體、毒素受體及藥物受體等[14-15]。因此在免疫反應、炎癥刺激及藥物作用下,通過細胞內外離子的溝通,常出現胼胝體細胞毒性病變[16]。隨著大量臨床病例的報道,有研究進行了分析總結,提出了伴有可逆性胼胝體壓部損傷的輕度腦病的概念,其臨床特點為有前驅感染病史,而后出現急性腦炎或腦病,主要表現為發熱、頭痛、嘔吐、意識障礙及譫妄等,頭顱MRI可見胼胝體壓部受累,病程較短,1個月左右病灶完全消失[17]。Garcia-Monco等[18]研究認為可逆性的壓部病變可伴隨多種臨床癥狀,但其影像學表現有一致性,以影像學特征命名更合適,并建議以可逆性胼胝體壓部綜合征命名。而Kim等[19]的研究最先于1999年在癲癇患者群體中報道了RSLCC,發現在服用苯妥英鈉以及托吡酯的患者中,其頭顱MRI提示胼胝體壓部出現局灶性及一過性的病變,并認為這一癥狀可能與ASM的毒性有關。但是關于細胞毒性病變的證據也并不充足,相互矛盾的現象和觀點經常出現,因此關于RSLCC的發病機制目前沒有定論[6, 12, 20-25]。

RSLCC患者的頭顱MRI有特征性的表現,其病灶一般位于胼胝體壓部中心,呈邊界清楚的孤立圓形(或卵圓形),平掃中一般信號均勻,無壞死或囊性改變、無明顯周圍性水腫及占位效應等。病變在T1WI呈低信號至等信號,T2WI及FLAIR呈略高信號,DWI呈高信號,ADC值較低。注射造影劑后,病灶無強化。除了常規的斷層影像學,行MRS檢查也是協助診斷的方法。Cirnigliaro等[26]的研究對RSLCC患者進行波譜分析,發現其腦代謝物及MI升高,NAA正常,Lip和Glx無明顯峰值,表明神經細胞的完整性未破壞,沒有不可逆的軸突損傷。這也與之前的病理生理機制研究結果相一致[27]。

ASM與體液平衡關系密切。有研究報道,卡馬西平等藥物可作用于胞膜上的陽離子通道,并且能增強抗利尿激素的效用,從而引起滲透壓的變化,而撤藥容易導致藥物誘導性的腦水腫[28-29]。因此,突然停用卡馬西平后可使患者抗利尿激素功能不足,從而導致腦組織特別是胼胝體壓部的有效滲透壓下降,進而引起局部的細胞毒性水腫。但是并非所有患者在快速改變藥物劑量后都會出現可逆性的病變。Gr?ppel等[30]對24例患者研究發現,無論是停藥周期還是體內藥物濃度水平,均與RSLCC的發生無顯著相關,這表明不同人種、不同人群間的藥物反應和耐受性差異較大。因此RSLCC可能與特定癲癇患者的藥物代謝的遺傳特征有關[31]。特別是患者服用多種精神類藥物時,由于細胞色素P450(CYP)相關基因的多樣性使得不同個體的藥物代謝速率不同,再加上藥物之間的相互作用,導致個體用藥劑量有較大差別,這也給臨床診治帶來一定的困難和挑戰[26]。

對于臨床醫生而言,累及胼胝體的病變并不少見,因此需要與其他疾病進行鑒別診斷。主要有(1)多發性硬化癥:此病通常累及中年女性,表現為腦室及脊髓的白質區域多灶性病變,并有顯著的“環狀”強化;(2)Marchiafava-Bignami病:即胼胝體脫髓鞘病變,通常累及中老年男性,有長期酗酒史,在體、膝部表現為異常信號,在MRI上有占位效應和對比增強。近年來隨著DTI廣泛應用于其機制的探究,可從分子和細胞水平層面評價組織細胞的病理變化過程[32];(3)急性播散性腦脊髓炎:常發生于感染后或疫苗接種后,表現為雙側大腦半球白質以及胼胝體的體、膝部的不對稱性病變,MRI上有顯著的對比強化;(4)胼胝體腫瘤:通常出現瘤周水腫、占位效應及可變對比度增強等表現;(5)可逆性后腦病綜合征:患者通常有高血壓病病史或子癇病史,多為枕葉、顳葉、小腦及基底核區受累,可同時累及胼胝體;(6)胼胝體梗死:表現為缺血性病變,多在后循環缺血的老年患者中出現。

目前對RSLCC尚無特效治療方法,主流治療思路都是盡快去除誘因,因此病例研究報道主要是使用激素沖擊、抗病毒藥物及免疫球蛋白治療[33]。有研究表明,胼胝體壓部病變患者的轉歸與潛在的病因密切相關,癲癇患者快速撤藥導致的RSLCC預后良好,通常無遺留后遺癥[34]。本例患者在去除誘因及恢復癲癇用藥后,胼胝體壓部病灶最終消失,預后良好。

綜上所述,癲癇撤藥所致的RSLCC是一種具有潛在病因和特殊影像學表現的疾病,并無特殊治療措施,預后良好。隨著近些年對于該疾病的認識不斷加深,其診斷率也逐年上升,有研究相繼報道若干相關病例,進一步明確了這一疾病的診治思路及要點[35-36]。一方面,神經外科醫生需要加強對該病的認識,掌握其臨床特點,避免手術切除病變;另一方面,臨床治療癲癇患者的過程中切忌快速撤藥,盡可能做到階梯減藥,以避免該疾病的發生及發展。