基于Shapley additive explanations（SHAP）分析乳腺X線檢查假陰性乳腺癌的特征

楊蔚 張寧妹 張朝林 尹清云

乳腺癌仍然是全球女性最致命的惡性腫瘤，早期診斷可顯著改善患者預后和生存率［1］。乳腺X線攝影（mammography，MG）篩查的廣泛推薦應用使死亡率下降20%～40%［2］。由于費用低廉、操作簡單、省時、對鈣化極其敏感等優勢，MG仍然是目前乳腺癌首選的篩查和診斷工具［3］。然而MG作為一種二維成像技術，通過識別可疑病灶的形態特征來判斷良惡性，具有較高的假陽性和假陰性率。

MRI是檢查乳腺癌最敏感的影像技術，具有最高的準確性和較高的特異性。大量研究［4］建議補充乳腺MRI以提高乳腺癌的檢出率，特別是對于乳腺密度較高的女性，MRI能夠發現MG檢查以外的大約16%～20%的額外病灶。

Shapley additive explanation（SHAP）分析是一種統計學方法，通過R軟件，將預先設計好的模型中包含的各個變量的貢獻價值用長短不等的直方圖展示出來，能夠可視化的對整體系統中的每個變量的貢獻進行公正的評估，這意味每個變量的價值都能在整體中單獨考慮，發揮作用［5］。該方法已被廣泛用于數據分析中。

本課題旨在利用一個相對較大的、單中心的長期數據庫來回顧性地探討能夠在MRI發現而MG假陰性的乳腺癌相關的臨床病理及影像學特征，并應用SHAP分析導致MG假陰性檢查結果的主要因素。讓影像科醫生和臨床醫生加強認識，提高警惕，適當的補充乳腺MRI檢查以提高癌灶的檢出率。

方法

1. 臨床資料

該研究通過了寧夏醫科大學總醫院倫理委員會批準（倫理編號：KYLL-2022-0251）?；仡櫺允占?018年1月—2022年5月來我院就診的可疑乳腺癌患者2769人。納入標準：①病理證實為一側單灶，浸潤性或非浸潤性乳腺癌伴/不伴導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）；②均有MG及MRI檢查，且兩者相隔時間不超過45 d［6］；③臨床、病理資料完整，影像圖像質量清晰可用；④既往無乳腺癌病史，無放療、激素治療或化療史。排除例數：經病理證實為良性病變的患者983例；MRI和/或MG缺失或MRI和MG檢查時間間隔＞45 d的147例；病理數據缺失或不完整的56例；既往有乳腺癌病史，或縱隔淋巴瘤、肺癌或卵巢癌史接受了放療和化療的38例；單乳多灶性乳腺癌患者67例；MG和MRI檢查均為陰性而腋窩淋巴結被病理證實為乳腺癌轉移的臨床隱匿性乳腺癌6例。最終，1472例患者（包括33例同時性雙乳癌）共1505個病灶納入研究。包括124個DCIS、1個小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）、10個導管內乳頭狀癌、1207個浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、30個浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）和133個其他癌（包括44個髓樣癌，43個浸潤性微乳頭狀癌，20個黏液癌，6個大汗腺癌，5個惡性葉狀腫瘤，5個淋巴瘤，3個癌肉瘤，3個化生癌，2個浸潤性乳頭狀癌，1個內分泌癌和1個轉移癌）。

2. 影像檢查方法

為保證圖像的真實可靠，所有患者均在穿刺活檢，微創旋切或手術前接受MG及乳腺MRI檢查。

2.1 MG檢查

用Siemens Mammomat Novation DR全數字化乳腺X線機，每例患者均獲得雙側乳腺頭尾位（craniocaudal，CC）及內外斜位（medio-lateral oblique，MLO）圖像。

2.2 MRI檢查

所有患者均在GE 1.5 T 或3.0 T MR上進行掃描，包括動態對比增強MRI（dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI）及彌散加權成像（diffusion-weighed imaging，DWI），使用8通道專用乳腺表面線圈?；颊呷「┡P位，雙乳自然狀態置于乳腺線圈中，分別行以下掃描。①橫斷位DWI：TR/TE 5000 ms/70 ms，層厚4 mm，視野320 mm×320 mm，矩陣132×132，b值分別取0、1000 s/mm2；②矢狀位脂肪抑制（fat suppression，FS）快速自旋回波（fast spin-echo，FSE）T2WI：TR/TE 3800 ms/94 ms，層厚2 mm，視野200 mm×200 mm，矩陣288×224；③橫斷位DCE-MRI梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE） FS T1WI：翻轉角15°，TR/TE 5 ms/2 ms，層厚2 mm，視野320 mm×320 mm，矩陣448×352。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA，商品名為馬根維顯，拜耳醫藥保健有限公司生產，0.2 mmol/kg），經肘靜脈以2.5 mL/s快速團注，然后10 mL生理鹽水沖洗導管內對比劑。注射前后連續采集8個時相，總持續時間432 s。

3. 圖像分析

2名放射科醫師（分別為21年工作經驗的主任醫師和4年工作經歷的住院醫師）在不知曉患者術后病理的情況下獨立閱片，若有不一致經商量達成共識。根據第5版美國放射學會（American College of Radiology， ACR）乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System Atlas 5th Edition，BI-RADS?5th）標準［7］，對MG的表現進行描述及評估。腫塊大?。≧ECIST 1.1標準）在橫斷位DCEMRI晚期時像上選取腫瘤的最大徑線測量。

4. 病理分析

記錄患者的組織病理學檢查結果，包括病理類別、浸潤性導管癌級別、激素受體（hormone receptor，HR）狀態、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、Ki-67表達等病理學指標。激素受體陽性為雌激素受體（oestrogen receptor，ER）和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，即標準免疫組化方法核染色＞1%［8］。HER2陽性為HER2評分3+，或HER2評分2+的腫瘤通過熒光原位雜交技術顯示基因有擴增。

5. 統計學分析

應用SPSS 26.0軟件和R v. 4.1.1（R Development Core Team，Vienna，Austria）軟件進行統計分析。連續資料以均數±標準差或中位數（上，下四分位數）表示。臨床、病理和影像特征比較使用Mann-WhitneyU檢驗、獨立樣本t檢驗或χ2檢驗。采用logistic回歸分析明確MG假陰性乳腺癌的獨立危險因素，并構建聯合模型。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，評估獨立危險因素及聯合模型的診斷效能。應用SHAP分析聯合模型中各獨立危險因素導致MG假陰性結果的貢獻價值。通過組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）和Kappa檢驗對病灶大小、MG密度、鈣化狀態和病灶MRI強化類型的觀察者間變異性進行評估。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

入組1472例患者，平均年齡（51.64±9.92）歲，范圍20～86歲，包括33例雙側乳癌；共1505個病灶，其中373個MG假陰性乳腺癌（圖1為MG假陰性乳腺癌病例的影像學表現），1132個MG陽性乳腺癌。

圖1 典型病例影像女，44歲，表現為MG假陰性的乳腺癌患者，病理證實為右乳非特殊型浸潤性癌2級，三陰性，Ki-674%。雙側乳腺頭尾位（CC位）圖像（A、B）和內外斜位（MLO位）圖像（C、D）顯示，雙側乳腺不均勻致密，雙乳未見可疑鈣化；橫斷位DCE-MRI圖像（E）示右乳外上象限可見一17.3 mm的強化腫塊（箭所指）；橫斷位DWI圖像（F）示腫塊明顯高信號（箭所指）。

2名診斷醫師對病灶大小、MG密度、鈣化狀態及病灶強化類型評估均有良好的一致性。病灶大?。篒CC=0.936（95%CI 0.801～0.967）；MG密度：κ=0.912（95%CI 0.792～0.959）；鈣化狀態：κ=0.895（95%CI 0.774～0.923）；病灶MRI強化類型：κ=0.903（95%CI 0.810～0.944）。

373個MG假陰性乳腺癌［平均年齡（48.43±9.04）歲，范圍23～80歲］和1132個MG陽性乳腺癌組［平均年齡（52.58±10.75）歲，范圍20～86歲］在年齡、絕經狀態、病灶大小、MG密度、鈣化狀態、病灶MRI強化類型、病理類型、病理分級、PR狀態、Ki-67指數、分子亞型、腋窩淋巴結狀態等方面均有顯著性差異（均P＜0.05），而在ER狀態和HER2狀態上沒有統計學差異（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 MG假陰性乳腺癌與MG陽性乳腺癌臨床、病理及影像學特征比較

此外，373 個MG假陰性乳腺癌中原位癌/浸潤性癌比率約為 17%（55/318）；1132個MG陽性乳腺癌中原位癌/浸潤性癌比率約為8%（80/1052），兩者具有統計學差異（P＜0.001）。

多因素logistic回歸分析結果顯示，較小的病灶（OR=1.066，95%CI 1.048～1.083，P＜0.001）、致密或不均勻致密MG密度（OR=0.006，95%CI 0.001～0.060，P＜0.001）、無可疑鈣化（OR=0.002，95%CI 0.001～0.010，P＜0.001）、非腫塊樣強化（non-mass enhancement，NME）（OR=0.034，95%CI 0.017～0.067，P＜0.001），、原位癌（主要為導管原位癌）（OR=0.360，95%CI 0.152～0.850，P=0.02）和腋窩淋巴結陰性（OR=0.516，95%CI 0.369～0.723，P＜0.001）與MG假陰性乳腺癌獨立相關（表2）。將上述6個獨立相關因素構建聯合模型，顯示出較高的預測效能，AUC為0.871（95%CI 0.851～0.890），靈敏度為84.06%，特異度為80.71%，陽性預測值為93.11%，陰性預測值為62.49%（表3）。

表2 MG假陰性乳腺癌相關特征的logistic回歸分析結果

表3 ROC分析MG假陰性乳腺癌獨立相關特征的診斷效能

應用SHAP對聯合模型中單個獨立相關因素進行的評估（圖2）顯示，病灶大小、MG密度和病灶MRI強化類型是導致MG假陰性結果的主要因素，而病理類型、鈣化狀態和腋窩淋巴結狀態是重要補充。

圖2 應用SHAP分析導致乳腺癌MG假陰性結果的因素

討論

這項回顧性單中心研究旨在探討僅能夠在MRI發現而MG假陰性的乳腺癌相關的臨床、病理和影像學特征，有助于影像科醫生或臨床醫生提高警惕，適當補充乳腺MRI檢查，以提高癌灶的檢出率，避免漏診而影響治療方案的選擇，改善預后。

在本研究中，我們回顧相對較大的1505個樣本量，發現MG假陰性乳腺癌發生率約為25%，該數據與Choudhery等［6］研究相一致。

本研究中，病灶較小、致密或不均勻致密MG密度、NME、無可疑鈣化、原位癌（主要為DCIS）和腋窩淋巴結陰性與MG假陰性乳腺癌獨立相關。根據SHAP分析（圖2），病灶大小、MG密度和病灶MRI強化類型是導致MG假陰性檢查結果的主要因素，而病理類型、鈣化狀態和腋窩淋巴結狀態是重要補充。

我們的結果表明，致密或不均勻致密腺體是導致MG假陰性乳腺癌的一個危險因素，與最近報道［9］的一項前瞻性隨機研究結果相仿。該研究表明，乳腺密度極高的女性通過補充MRI檢查提高了癌灶檢出率。事實上，致密的乳腺很難通過MG對病灶進行準確評估，并且可能具有更高患癌風險［10］。MRI不受乳腺密度的影響，通過多方位，多序列成像顯示病灶，尤其DCE及DWI顯著提高乳腺癌的診斷率。

小病灶與MG假陰性的檢查結果顯著相關。先前的研究證實：小病灶，多灶性或多中心性病變大多不能通過MG完全檢出，通常檢出率低于50%［11］，而未發現的額外惡性病灶是保乳術后復發的主要原因。另外，在我們的研究中，有33例同時性雙乳癌（占2%）都是通過MRI檢查發現，而它們中的12例（占36%）為雙側MG假陰性，MG假陰性率高于本研究的平均值（約25%）。筆者認為導致這一結果可能是雙乳癌降低了MG對照觀察之間的差異，故強調在可能存在多中心、多灶性乳腺癌或同時性雙乳癌病例中應當補充MRI以提高癌灶檢出率。

在我們的研究中，DCIS與MG假陰性檢查結果獨立相關。近年來DCIS的發病率顯著提高，約占新發乳腺癌病例的30%［12］。DCIS通常在MG中表現為鈣化，尤其是高核級DCIS更容易出現惡性鈣化［13］。在我們這項研究中共有124個DCIS病例，MG假陰性組和MG陽性組中分別為46和78例。假陰性組和陽性組的低核級DCIS病例分別為20例（43%）和7例（9%）；中核級DCIS病例分別為15例（33%）和14例（18%）；高核級DCIS病例分別為11（24%）和57（73%），2組之間低、中、高核級DCIS比例具有統計學差異（P＜0.001）。低核級和中核級DCIS因病灶小且多無鈣化而被遺漏。

在我們的研究中，NME與MG假陰性檢查結果緊密相關。根據第5版ACR BI-RADS，相對于MRI上腫塊樣強化病灶，非腫塊樣強化病灶是指增強掃描后病灶無空間占用效應的區域反映。由于沒有空間形態，在MG中不易發現。人工智能的應用，將顯著提高診斷率［14］。

當然，如果在MG中存在其他間接體征，例如乳房變形、乳頭凹陷、皮膚增厚和乳頭牽拉移位等，盡管未見到惡性病灶的直接征象，也要高度警惕，以防假陰性的可能，需補充乳腺MRI以提高癌灶檢出率。

這項研究有一些局限性。首先，這是單中心回顧性研究，病例的選取可能會導致偏倚；其次，作為金標準的病理僅涉及乳腺MRI的可疑區域，很少檢查整個乳腺，可能導致MG假陰性結果被低估；第三，未應用數字乳腺斷層攝影（digital breast tomography，DBT）、全數字化乳腺攝影（full-field digital mammography，FFDM）及對比增強光譜乳腺X線攝影（contrast-enhanced spectral mammography，CEM）等更敏感的檢查技術，或人工智能和影像組學等更先進的方法，導致MG假陰性結果可能被高估。

總之，較小的病灶、致密或不均勻致密的MG密度、NME病灶、無可疑鈣化，原位癌和腋窩淋巴結陰性與MG假陰性乳腺癌獨立相關。SHAP分析顯示，病灶大小、MG密度和病灶MRI增強類型是導致MG假陰性的主要因素，病理類型、鈣化狀態和腋窩淋巴結狀態是重要補充。對此類患者需補充乳腺MRI檢查以防止漏診。