基于增強CT影像組學預測糖尿病狀態下急性胰腺炎復發

鐘舒婷 黃小華 杜青林 陳雨薇 賈清 李曼

復發性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）是指2次或2次以上急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）發生，2次發作至少間隔3個月且發作AP間期恢復或幾乎達到正常水平［1］。目前大概有10%～30%AP患者復發［2］。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是最常見的糖尿病類型，全世界大約95%的糖尿病病例是T2DM［3］。T2DM患者與非糖尿病患者相比，患AP的風險可能增加84%［4］，且中國糖尿病患者患AP的風險較高［5］。糖尿病促進和加重AP，導致AP反復發作成為RAP［6］。而RAP會增加患者患慢性胰腺炎和胰腺癌的風險［7-8］。因此，對T2DM患者首發AP時制定個性化治療方案降低糖尿病對AP的影響尤為重要。近年來，國內鮮有糖尿病狀態下RAP的報道。已有研究［9］基于臨床數據和資料，探討其糖尿病合并RAP的危險因素，然而基于雙期增強CT影像組學模型在T2DM狀態下預測AP復發的研究較少。因此，本研究的目的是研究基于CT動靜脈聯合成像影像組學特征的模型在T2DM狀態下預測AP復發的價值。

方法

1. 臨床資料

本回顧性研究免除受試者知情同意，并獲得川北醫學院附屬醫院醫學倫理委員會的批準?；仡櫺允杖?016年1月至2019年12月期間于我院確診的129例T2DM合并AP的患者為研究對象，所有患者均符合AP、RAP及T2DM的診斷標準。

（1）T2DM納入標準：符合2021年更新的WHO診斷T2DM標準［10］：空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），糖化血紅蛋白≥6.5%（48 mmol/dL），或隨機血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。

（2）AP納入標準：參考2012年國際共識對亞特蘭大分類和定義的修訂［11］，當符合以下情況≥2種時即可診斷為AP。①上腹部痛（急性發作、持續性、嚴重的上腹部疼痛，通常輻射到背部）；②血清脂肪酶活性（或淀粉酶活性）≥正常上限的3倍；③在增強CT（CECT）和MRI或經腹超聲檢查中的特征表現。

（3）RAP納入標準［1］：①≥2次AP發作；②2次發作間隔至少3個月；③發作間期幾乎或完全恢復到正常水平。排除標準：①慢性胰腺炎；②胰腺腫瘤及其他惡性腫瘤；③妊娠期糖尿??；④胰腺炎治療后；⑤1型糖尿??；⑥臨床資料不完整、失訪患者；⑦圖像不清晰、掃描參數不一致；⑧年齡＜18歲。

通過電話隨訪、查看住院記錄和詢問病史，最終將129例T2DM合并AP患者納入本次研究。將患者分為T2DM合并首發AP組62例和T2DM合并RAP組67例，再隨機地將129例患者以7∶3的比例分為訓練集90例（AP 43例，RAP 47例）和測試集39例（AP 19例，RAP 20例）。

2. 檢查方法

采用64排（聯影UCT710）和64排（BrillianceiCT Elite，美國飛利浦醫療）CT儀行螺旋掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mA，矩陣334×334，采集層厚0.625 mm×64，重建層厚5.0 mm。先行腹部CT平掃，再采用高壓注射器經肘靜脈以2.5～3.0 mL/s速率團注碘海醇（350 mgI/mL）1.2～1.5 mL/kg進行CT增強掃描，分別于注射后25～30 s、65～75 s掃描獲取動脈期和靜脈期圖像。

3. 圖像感興趣區分割及特征提取

首先對原始圖像進行拉普拉斯-高斯變換和小波變換，由2名具有5年以上胰腺疾病診斷經驗的腹部放射科醫師采用3D Slicer（V4.10.2，https：//www.slicer.org）軟件在CT動脈期及靜脈期圖像集上手動繪制胰腺實質，避開血管（圖1），分別從動脈期和靜脈期中感興趣區（region of interest，ROI）分別提取了1223個提取影像學特征，包括一階特征、形狀特征和紋理特征，后者包括灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度游程長度矩陣（gray level run-length matrix，GLRLM）、灰度大小區域矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）和相鄰灰度差矩陣（neighboring gray tone difference matrix，NGTDM））［12］。從動脈期和靜脈期圖像中提取了2446個特征。

圖1 胰腺實質的原始圖像（左）和感興趣區的勾畫圖像（右，避開血管和膽總管）

4. 評估測量者之間的一致性

從所有患者中隨機抽取三分之一，分別由上述2名放射科醫生逐層重新勾畫，以評價影像組學特征的可重復性。采用組間相關系數（interclass correlation coefficients，ICC）評價各指標間的一致性。ICC＞0.75表明影像組學特征具有良好的一致性。

5. 影像組學特征篩選

本研究采用方差閾值法、單變量選擇法和最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）針對影像組學特征進行篩選。最后通過繪制計算受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（AUC）來評價模型的預測效能。

6. 預測模型的構建

將入組患者以7∶3比例隨機分成訓練集和測試集，訓練集∶測試集=90（首發AP∶RAP=43∶47）∶39（首發AP∶RAP=19∶20）。采用隨機森林分類器將降維后保留的影像組學特征建立預測模型。為了評估模型的預測價值，記錄AUC、靈敏、特異度、準確度和精確度，并使用DeLong檢驗比較動靜脈聯合模型和臨床模型之間的AUC差異，P＜0.05為差異有統計學意義。臨床特征分析、模型建立，均在聯影uAI Research Portal（V730）軟件和R語言（version 4.1.1，https：//www.r-project.org）完成。DeLong檢驗運用Python（3.9.12）進行分析。

結果

1. 臨床特征分析

129例入組患者的臨床資料顯示，T2DM合并首發AP 62例，年齡（53±14）歲，其中男36例，女26例；T2DM合并RAP 67例，年齡（44±11）歲，其中男44例，女23例。t檢驗用于符合正態分布定量資料，卡方檢驗用于完全隨機設計樣本率或構成比的定性資料，非參數秩和檢驗用于等級資料。T2DM合并AP組和T2DM合并RAP組在性別、嚴重程度、并發癥、有無結石之間無顯著差異（均P＞0.05），年齡和高脂血癥之間有顯著差異（均P＜0.05，表1）。所有統計學分析均在SPSS 26.0上完成。

表1 AP組和RAP組的臨床特征

2. 影像組學特征分析

總共為每位患者提取2446個放射組學特征。從這些特征中，分別從動脈期和靜脈期圖像中選擇具有高一致性（組間ICC＞0.75）的特征，動脈期保留740個穩定特征（圖2A），靜脈期保留762個穩定特征（圖2B），采用方差閾值法消除方差小于0.8的特征；采用單變量選擇法消除T2DM狀態下首發AP與RAP之間無統計學意義（P＞0.05）的特征；最后采用LASSO保留最終對預測復發最重要的特征（圖3），動靜脈聯合模型聯合動脈期及靜脈期特征篩選之后最終留下的影像組學特征。LASSO選擇的非零系數特征名稱及各特征系數見表2。

表2 篩選后11個影像組學特征及系數

圖2 動脈期（A）和靜脈期（B）組間一致性檢驗圖

圖3 動脈期（A）和靜脈期（B）LASSO系數變化曲線

3. 聯合模型的建立與評估

動脈期及靜脈期最終留下5個和6個影像組學特征，動靜脈聯合通過隨機森林建立基于以上11個特征的影像組學模型和基于年齡和高脂血癥的臨床模型，基于動靜脈期聯合模型訓練集AUC為0.903（95%CI 0.842～0.964），特異度為 0.767，精確度為0.804，靈敏度為0.872；測試集中AUC為0.843（95%CI 0.720～0.967），特異度為0.737，精確度為0.762，靈敏度為0.800（圖4）?；谀挲g和高脂血癥臨床模型訓練集 AUC為0.785（95%CI 0.691～0.879），特異度為 0.581，精確度為0.660，靈敏度為0.745；測試集中AUC為0.758（95%CI 0.590～0.926），特異度為0.737，精確度為0.737，靈敏度為0.700（圖4）。DeLong檢驗結果表明，動靜脈聯合模型的預測效能比臨床模型的預測效能高（P＜0.05）。詳見表3。

表3 2個模型的預測效能及DeLong檢驗結果

圖4 聯合模型和臨床模型在訓練集（A）和測試集（B）的ROC曲線

討論

這項研究中，采用動脈期和靜脈期的11個影像組學特征以及臨床數據，建立隨機森林預測模型，來預測T2DM狀態下AP復發，發現在訓練集和測試集中都取得了較好的預測效能。本研究將動靜脈期聯合以及采用Delong檢驗比較動靜脈聯合模型以及臨床模型之間的統計學差異，得出預測效能最好的模型，為指導T2DM患者首發AP的治療提供了一定地臨床價值。

1. 相關研究進展

目前，已有研究［13-14］通過建立影像組學模型來預測RAP。但鮮有報道探討基于影像組學來預測T2DM狀態下AP的復發。有部分研究基于臨床數據來分析糖尿病和RAP之間的相關性。國外有報道［15］指出了AP與糖尿病的相關性，表明糖尿病是AP發生的獨立因素。更有研究［16］利用多因素分析得出糖尿病和高脂血癥是RAP發生的獨立危險因素。這與楊寧梅等［9］的研究結果一致。而Chen等［17］報道糖尿病患者和非糖尿病患者在嚴重急性胰腺炎的發生率和復發風險方面沒有顯著差異，這可能與地域因素和隨訪時間的差異有關。以上研究均是基于臨床數據分析說明糖尿病與RAP之間的相關性，但目前仍鮮見對T2DM狀態下首發AP后復發風險進行定量評估的有效手段。本研究基于臨床數據和影像組學建立預測模型來進行定量評估。

2. 主要研究結果分析

影像組學分析為從放射成像中提取臨床相關信息提供了強有力的工具。影像組學可以通過自動化的高通量特征提取來預測患者的結果，使用大量的訓練隊列來闡明圖像特征和疾病狀態之間的微妙關系［18］。相較于CT平掃，增強掃描可以獲取更多的影像組學特征，并能顯示大部分組織和血管的密度改變。因此本文選擇聯合動脈期及靜脈期提取的11個影像組學特征建立聯合模型，其中包括4個GLRLM、1個GLDM、4個GLSZM、1個一階特征和1個GLCM，其中GLRLM反映用具有同樣灰度級的像素點分析紋理圖像的復雜程度，主要用于線性結構的方向和變化幅度的分析；GLDM反映了圖像中灰度值的依賴性，從一定程度上刻畫了鄰域中灰度值的分布情況，反映了紋理模式灰度的內在聯系；GLSZM描述圖像中的灰度區域，表征紋理一致性、非周期性或斑點狀紋理效果顯著，圖像紋理越均勻，矩陣寬度越大，越平坦；一階特征基于單像素或單體素，通過基本指標定量描述圖像中病變區域的像素或體素強度分布；GLCM即對圖像內部特征進行定量描述，反映出組織病變處的異質性?；趧屿o脈聯合的11個影像組學特征的預測模型在訓練集中的AUC為0.903（95%CI 0.842～0.964），特異度為0.767，精確度為0.804，靈敏度為0.872，在測試集中AUC為0.843（95% CI 0.720～0.967），特異度為0.737，精確度為0.762，靈敏度為0.800。此結論表明聯合模型可較好地預測T2DM狀態下的RAP。

此外，既往的研究［13，16，19-20］表明高脂血癥、年齡、性別、結石、吸煙是發生RAP的危險因素。但本研究獲取的臨床資料經過統計學分析后，其中只有年齡和高脂血癥是T2DM狀態下RAP的預測因素，基于年齡和高脂血癥的臨床模型訓練集的AUC為0.785（95% CI0.691～0.879），特異度為0.581，精確度為0.660，靈敏度為0.745；測試集中AUC為0.758（95%CI 0.590～0.926），特異度為0.737，精確度為0.737，靈敏度為0.700。2個模型經過DeLong檢驗可知，其預測效能差異有統計學意義（P＜0.05），表明聯合CT雙期增強影像組學模型比臨床模型的預測效能高。

3. 局限性

本研究的局限性：①本研究的數據是從單個中心獲取的，不同中心的掃描協議和參數可能會有所不同，將導致模型的泛化能力較差。②本研究中的數據相對較少，可能導致模型出現過擬合現象。③胰腺實質的勾畫范圍有時因各種原因導致邊界不清，需要有一定影像臨床實踐經驗的醫生。④本研究比較了CT雙期增強影像組學模型和臨床模型，但未來應在擴大樣本量的同時聯合雙期影像組學特征和臨床數據建立預測模型。

綜上，影像組學模型可以較好地預測T2DM狀態下AP的復發，且構建的預測模型可為T2DM患者首發AP時提供個性化治療方案，減少糖尿病對AP的進一步影響，為臨床治療提供一定的參考價值。