基于CT-PCI與臨床指標構建預測晚期上皮性卵巢癌減瘤術結局的列線圖模型

趙玲 劉歷 王海燕 方元 李詠梅

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是致死率排名首位的女性生殖系統惡性腫瘤，因其發病隱匿，早期無明顯特異性癥狀，大多數患者就診時已到臨床晚期，存在局部或廣泛的盆腹腔轉移［1］。晚期上皮性卵巢癌（advanced epithelial ovarian cancer，AEOC）的標準治療方案為滿意初始減瘤術（術后殘余腫瘤病灶最大直徑≤1 cm）聯合術后鉑類藥物為基礎的化療，對于經評估很難達到滿意減瘤的部分卵巢癌患者，可以先行2～3個療程的新輔助化療后再行間歇性減瘤術［2-3］。因此，術前預測能否達到滿意減瘤對臨床確定初始治療方案有重要指導意義。預測減瘤術結局需要對患者的情況進行綜合評估，包括患者的一般特征、血清腫瘤標志物以及腫瘤侵犯程度等。由Sugarbaker等［4］提出的腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）是一種在術中精確評估腫瘤腹膜侵犯范圍的評分系統，目前廣泛應用于評估上皮性卵巢癌、腹膜癌及胃腸道腫瘤等的腹膜播散情況。PCI可以通過腹腔鏡、開放性手術或影像學檢查進行評估，CT具有掃描時間短、價格相對低廉等優勢，目前仍為卵巢癌術前評估的首選影像學檢查。本研究旨在通過聯合CT腹膜癌指數（CT-PCI）、血清人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）等臨床指標構建預測AEOC患者減瘤術結局的列線圖模型，幫助臨床制訂合理的初始治療方案。

方法

1. 研究對象

將2015年1月至2022年5月在重慶醫科大學附屬第一醫院初次就診的AEOC患者作為研究對象。根據初次減瘤術后殘留病灶的大小，將患者分為滿意減瘤術組（以下簡稱滿意組）（無殘留病灶或殘留病灶最大直徑≤1 cm）和不滿意減瘤術組（以下簡稱不滿意組）（殘留病灶最大直徑＞1 cm）。納入標準：行初始減瘤術；術前2周內行全腹部及盆腔增強CT掃描；術前1周內行血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、HE4水平及血常規檢測；術后病理提示為上皮性卵巢癌且國際婦產科聯盟（FIGO）分期為Ⅱb-Ⅳ期。排除標準：CT圖像質量不佳；術前行新輔助化療；可能導致炎性指標升高的炎性疾病患者。

2. 臨床及實驗室資料

在醫院電子病歷系統內收集患者的年齡、術前1周內的血清CA125、HE4值、外周血細胞計數、術前美國麻醉醫師協會（ASA）分級、手術結果、FIGO分期及術后組織病理學結果。LMR=淋巴細胞絕對值/單核細胞絕對值。

3. CT檢查方法

使用Siemens Sensation/GE Light Speed 64排螺旋CT掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流100～250 mA，層厚、層間距均為5 mm。掃描范圍：膈頂至恥骨聯合下緣水平。平掃以后以4 mL/s注射非離子型對比劑碘海醇（濃度350 mgI/ml）1～2 mL/kg行動態雙期或三期增強掃描，門靜脈期掃描時間為注射造影劑后70 s左右。圖像重建層厚與間隔均為1.25 mm。

4. 圖像分析及CT-PCI評分的建立

由2名分別有著8年及12年腹部放射經驗的影像科診斷醫生在不了解病理結果及手術結果的情況下獨立進行CT圖像分析，當2名醫生評分不一致時，經協商后達成一致。根據Sugarbaker等［4］提出的PCI評分方法，將腹部分為0～12共13個區域，分別為中央區、右上腹區、上腹中部、左上腹區、左側腹區、左髂區、盆腔、右髂區、右側腹區、上段空腸、下段空腸、上段回腸、下段回腸。2名醫生分別記錄每個區域轉移灶的有無并測量病灶的大小。每個區域0分=無腫瘤，1分=腫瘤直徑＜0.5 cm，2分=腫瘤直徑0.5～5.0 cm，3分=腫瘤直徑＞5.0 cm或腫瘤融合，測定時均以該區中最大病灶的直徑為準。各區的分值相加所得即為CT-PCI分數， 分值范圍為0～39分。

5. 統計學分析

應用ibmspss 25.0軟件及R 4.2.1軟件進行統計分析，P＜0.05為差異有統計學意義。符合正態分布的連續變量用均數±標準差（）表示，不符合正態分布的連續變量用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，分類變量用n（%）表示。采用組內相關系數（ICC）來評估2名影像診斷醫生CT-PCI評分結果的一致性。2組間的比較，計數資料使用卡方檢驗，計量資料采用Wilcoxon秩和檢驗。通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估在2組間有顯著差異的指標對不滿意減瘤術的預測價值，根據最大約登指數確定相應指標的最佳臨界值。通過二元logistic回歸進行多因素分析，篩選出影響減瘤術結局的獨立因素，用以構建預測AEOC不滿意減瘤術結局的列線圖模型，通過繪制ROC曲線及校準曲線評估該模型的預測效能。

結果

1. 患者一般資料及滿意組與不滿意組間各指標的比較

共收集到于重慶醫科大學附屬第一醫院初次就診且影像、臨床資料齊全的120例AEOC患者，在排除減瘤術前行新輔助化療的20例患者和患有其他炎性疾病的7例患者后，最終納入93例符合納入標準的AEOC患者，年齡28～80歲，平均（57.62±10.46）歲，其中接受滿意減瘤術患者34例（36.6%），不滿意減瘤術患者59例（63.4%）。FIGO分期：Ⅱb期2例（2.2%）、Ⅲ期78例（83.9%）、Ⅳ期13例（14.0%）。病理組織類型：漿液性癌79例（84.9%）、黏液性癌9例（9.7%）、透明細胞癌4例（4.3%）、惡性Brenner瘤1例（1.1%）。ASA分級：2級61例（65.6%）、3～4級32例（34.4%）。不滿意組術前CTPCI、血清CA125、HE4、年齡≥60歲及ASA 3～4級比率顯著高于滿意組，LMR顯著低于滿意組（P＜0.05），病理類型及FIGO分期在2組間的差異無統計學意義（P＞0.05），結果見表1。

2. 預測不滿意減瘤術結局的單因素分析

2.1 血清CA125、HE4、LMR對卵巢癌不滿意減瘤術的預測價值

通過繪制ROC曲線分析血清CA125、HE4、LMR對不滿意減瘤術的預測價值，見圖1。血清CA125、HE4、LMR預測不滿意減瘤術的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.685（95%CI 0.573～0.798，P=0.003），0.711（95%CI 0.603～0.819，P=0.001），0.689（95%CI 0.575～0.803，P=0.002）；最佳臨界值分別為530 U/mL、311 pmol/L及3.0；靈敏度分別為79.7%、74.6%及74.6%；特異度分別為55.9%、64.7%及61.8%。

圖1 CT-PCI、CA125、HE4、LMR預測AEOC不滿意減瘤術的ROC曲線

2.2 CT-PCI對卵巢癌不滿意減瘤術的預測價值

2名影像醫生基于Sugarbaker等［4］提出的PCI評分方法得出了每位患者的CT-PCI分值，示例見圖2 A～F。醫生1的CT-PCI分值為9（5，13），醫生2的CT-PCI分值為10（5，13），2者的ICC為0.979（P＜0.001）。2名影像醫生經協商后對CT-PCI評分達成一致，分值為10（5，13.5）；分值0～10分、11～20分、＞20分的患者分別為50例、38例及5例，不滿意減瘤術發生率分別為46.0%（23/50）、81.6%（31/38）、100%（5/5）。CT-PCI預測AEOC不滿意減瘤術結局的ROC曲線分析見圖1，AUC為0.785（95%CI 0.688～0.881，P＜0.001），最佳臨界值為7.5分，預測不滿意減瘤術的靈敏度及特異度分別為74.6%及70.6%。

圖2 CT-PCI評分示例60歲女性，病灶均由白箭標注。A. 示0區大網膜增厚、融合呈餅狀，評3分；B. 示1區右側膈肌轉移灶融合呈薄片狀，評3分；C. 示2區小網膜囊及3區脾周轉移灶，最大直徑均在0.5～5 cm，各評2分；D. 示分別位于4區及8區的兩側結腸旁溝轉移灶，最大直徑均在0.5～5 cm，各評2分；E.示6區盆腔腹膜增厚，最大直徑超過5 cm，評3分；F. 示5區乙狀結腸受侵，一側腸壁不規則增厚，最大直徑超過5 cm，評3分。該患者CT-PCI總分為各區分值相加，共計20分。

3. 預測AEOC不滿意減瘤術結局的多因素logistic回歸分析、列線圖模型構建及預測效能評估

將CT-PCI、CA125、HE4、LMR根據最佳臨界值轉換為二分類變量，通過二元logistic回歸進行多因素分析。在多因素分析中，年齡≥60歲、CT-PCI≥7.5分、HE4≥311 pmol/L及LMR＜3.0是不滿意減瘤術結局的獨立影響因素，詳見表2。根據多因素logistic回歸分析結果，構建預測AEOC不滿意減瘤術的列線圖模型，見圖3。通過ROC曲線分析（圖4），模型總分以167分為最佳臨界值，預測不滿意減瘤術的靈敏度及特異度分別為78.0%及85.3%，AUC為0.878（95%CI 0.807～0.950，P＜0.001）。校準曲線顯示該模型實際曲線、校準曲線都十分靠近理想曲線，見圖5。

圖3 預測AEOC不滿意減瘤術的列線圖總得分為CT腹膜癌指數、年齡、HE4、LMR四項得分之和，不同總分值對應不同的AEOC患者發生不滿意減瘤術的風險概率。

圖4 列線圖模型預測AEOC不滿意減瘤術的ROC曲線

圖5 列線圖模型預測AEOC不滿意減瘤術的校準曲線

表2 AEOC不滿意減瘤術結局多因素logistic回歸分析

討論

術前預測能否達到滿意減瘤對AEOC患者初始方案的選擇至關重要，如果經婦科腫瘤醫師評估，患者無法達到滿意減瘤，那么可以為患者選擇先行新輔助化療，待腫瘤負荷降低后再行手術治療，而不是盲目選擇初始減瘤術。本研究通過回顧性分析93例AEOC患者的臨床、影像資料，構建預測不滿意減瘤術的列線圖模型，以期為臨床選擇合理的治療方案提供客觀、精確的依據，最大限度避免因主觀判斷失誤而影響患者的預后。

AEOC患者能否達到滿意減瘤很大程度上取決于腫瘤侵犯范圍及程度。近年來，PCI被廣泛應用于評估胃腸道腫瘤、腹膜癌及上皮性卵巢癌等的腹膜種植情況。Ahmed等［5］的研究表明，CT-PCI與腹腔鏡檢查及手術中探查所得到的PCI評分具有較高的一致性，與后兩者相比，CT還具有無創評估的優勢。各種影像學檢查對卵巢癌腹膜種植情況評估能力的比較中，CT因掃描時間短、受腸道蠕動干擾小、價格相對低廉等優勢成為術前評估的首選影像學檢查，在評估胃腸道受累方面有較高的價值［6-7］。本研究應用術前全腹及盆腔增強CT檢查進行PCI評分，2名影像診斷醫生評分結果的ICC為0.979，P＜0.001，表明兩者具有良好的一致性。另外，評分結果顯示不滿意組的CT-PCI明顯高于滿意組；CT-PCI的分值與不滿意減瘤術的發生率成正比；CT-PCI是發生不滿意減瘤術的獨立影響因素，預測不滿意減瘤術的AUC為0.785，以7.5分為最佳臨界值預測的靈敏度及特異度分別為74.6%及70.6%，表明CT-PCI對AEOC不滿減瘤術結局有一定的預測價值。

血清腫瘤標志物是臨床用來評估腫瘤負荷情況的常見指標，研究［8］表明，血清CA125、HE4水平與上皮性卵巢癌減瘤術結局相關，其水平越高，不滿意減瘤術的發生率越大，但在CA125、HE4能否獨立預測不滿意減瘤術結局方面尚存爭議，最佳臨界值也不統一。Angioli等［9］的研究顯示，當血清HE4≤262 pmol/L，預測初始滿意減瘤術的靈敏度為86.1%，特異度為89.5%，而且同時與血清CA125進行比較，結果提示血清HE4在預測手術結局的臨床價值更優于血清CA125。在本組研究中，不滿意組的CA125、HE4水平均明顯高于滿意組，但在多因素分析中，HE4才是減瘤術結局的獨立影響因素，其預測不滿意減瘤術的最佳臨界值為311 pmol/L，AUC為0.711，靈敏度及特異度分別為74.6%及64.7%。此外，腫瘤細胞導致的炎性反應可以通過誘導腫瘤增殖或血管生成來促進腫瘤在各個階段的進展［10］，淋巴細胞的作用是對抗癌細胞，而單核細胞隨著卵巢癌負荷的增加而增加，因此二者的比值與腫瘤負荷情況呈反比，LMR作為系統性炎性反應指標之一，被證實是晚期卵巢癌發生不滿意減瘤術獨立預測因素［11-12］。本研究結果顯示不滿意組的LMR明顯低于滿意組，LMR亦是不滿意減瘤術的獨立影響因素，預測的最佳臨界值、AUC、靈敏度及特異度分別為3.0、0.689、74.6%及61.8%，提示LMR對不滿意減瘤術有一定預測價值。

除了腫瘤的負荷情況、侵犯范圍與減瘤術結局相關外，亦有研究［13-14］表明，AEOC能否行滿意減瘤術還受高齡、術前ASA分級等因素的影響，當患者年齡≥60歲及ASA分級為3～4級時，不滿意減瘤術發生的概率增加。在本組研究中，不滿意組年齡≥60歲及ASA分級3～4級患者的比率明顯高于滿意組，其中年齡≥60歲在多因素分析中是不滿意減瘤術的獨立影響因素。本研究根據多因素logistic回歸分析結果，構建預測AEOC不滿意減瘤術的列線圖模型，模型總分以167分為最佳臨界值，預測不滿意減瘤術的靈敏度及特異度分別為78.0%及85.3%，AUC為0.878。校準曲線顯示模型實際曲線、校準曲線都十分靠近理想曲線，表明該模型的預測價值較高。

綜上所述，術前CT-PCI、血清HE4、LMR及高齡是AEOC減瘤術結局的獨立影響因素，基于四者構建的列線圖模型對不滿意減瘤術有較高的預測價值。本研究有一定的局限性，首先是樣本量偏少，其次是單中心、回顧性研究，在今后還需要進一步前瞻性收集擴大樣本量驗證。