去中心化臨床試驗應用現狀

周 鳳,甘晨曦,徐亞文,姜 敏,林 莉

(1.江西省人民醫院國家藥物臨床試驗機構,南昌 330006; 2.江西省藥品監督管理局,南昌 330029)

臨床試驗是指新藥物或新療法獲得衛生主管部門批準前,必須進行的小規模臨床試驗,是現今最為科學的醫療監管手段之一[1]。然而傳統的臨床試驗面臨著諸多挑戰,比如單次的試驗結果未能達到預設的目標[2-3],這會導致試驗時間的延長和研究成本的增加。大部分研究人員在面臨這些障礙時,都不得不采取降低實用性的辦法來平衡臨床實踐與研究[2],如采用更為復雜的試驗方案[4]和嚴格的限制性資格標準[5]等。在參與試驗的受試者方面,全程參與試驗的困難較為凸顯,常見問題包括前往研究中心時花費的時間和經濟成本[2,5-6]?；加幸钟舭Y等精神疾病的受試者還可能在試驗過程中產生恥辱,自卑等消極情感[7]。在一項有全球2000多名臨床試驗受試者參與的調查表明,不得不前往研究中心被受試者們認為是參與研究過程中最令人反感的事件,僅次于在研究中接受安慰劑[8]。

新型冠狀病毒感染(COVID-19)的暴發和常態化防控對傳統臨床試驗來說更是一場巨大考驗。經常性的現場訪視、監查等環節需要在研究中心開展,而大多數臨床試驗的研究中心為醫院。醫院人口流動大,人群免疫力較低,易感性較強。疫情期間,各醫院可以稱為最“危險”的區域,受試者和各環節工作人員出入醫院勢必會為疫情防控工作帶來極大的隱患[9]。2020年1月1日至5月31日在美國臨床試驗數據庫登記的近6000項臨床試驗被終止,約是疫情暴發前的2倍[10]。有調查[11]表明我國在研臨床試驗項目也大大減少,新啟動的臨床試驗項目數量也顯著下降。許多項目在疫情期間不得不延遲甚至終止,還有的項目不得不反復修改試驗方案,極大地消耗了時間、人力、物力,嚴重影響了新藥、新醫療器械及新治療方法的臨床驗證和推廣。從項目推進的方面看,新冠疫情的影響主要體現在各個單位,部門和環節之間的溝通被阻斷,尤其是受試者與研究者的面對面交流。在此環境下,傳統臨床試驗模式中的研究者很難在做好疫情防控的同時給予受試者持續的治療與關注,各環節工作難以正常開展。

然而,也正是疫情的防控要求,讓研究者將中心化臨床試驗(decentralized clinical trials,DCT)的應用推向了高潮。文章將從DCT的理念、其在國內外臨床試驗中的應用現狀和前景等方面進行綜述。

1 DCT的概述

DCT興起于歐美國家,美國輝瑞公司在2011年12月開展的“REMOTE”研究被認為是第一個真正意義上的DCT,其使用虛擬方法重復了先前對因膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁癥受試者進行的現場試驗[12],目的是評估托特羅定緩釋片的有效性和安全性。該研究通過互聯網進行受試者招募,使用在線問卷進行篩選,基于電子日記進行結果分析,將臨床試驗藥物郵遞至受試者家中。然而,由于目標研究人群主要為老年人,受試者對新技術的接收能力較差,試驗宣告失敗。2015年,由法國賽諾菲公司在歐洲進行的關于一種無線血糖測試儀的臨床試驗才算是第一項成功完成的DCT[13]。在其之后,皮膚病學等其他的研究領域也接受了DCT模式[14],越來越多的研究證明DCT的可靠性與現場研究相當。

DCT并非一種新的或獨立的臨床試驗類型,而是對傳統臨床試驗的一種改進,使之更具成本效益、更節省時間,對受試者更加友好。相較于傳統臨床試驗,DCT的特點是對傳統研究中心及研究設施的依賴大大減少[15]。DCT通過虛擬工具進行遠程醫療監測和隨訪,使用可穿戴醫療設備收集數據,以家庭訪問或郵遞的方式直接向患者提供研究藥物和材料,將受試者參與研究的障礙最小化。

在DCT中,受試者招募、研究藥物的管理與發放、試驗結果的收集均不依賴于研究人員與受試者之間的直接接觸。因此,由于客觀條件限制而無法參與傳統臨床試驗的患者可能會有意愿參加DCT。特別是老年人、偏僻地區居民和少數民族等在傳統臨床試驗中參與度最不足的群體,也有參與DCT的機會,其試驗結果的普適性和代表性將得以增強。DCT的發展還可以提高腫瘤患者臨床試驗的參與度和便利性,減輕受試者負擔,進一步提升試驗結果的代表性。

對于因疫情防控等其他客觀原因而無法以傳統方式開展的臨床試驗項目,申辦方應嘗試設計DCT。近年來國內出臺了多項文件和指導原則鼓勵申辦方嘗試遠程訪視、遠程實驗室評估、遠程成像評估和遠程監測等手段,進一步探索研究中心和居家隨訪相結合的新模式,采用遠程電子設備進行相關信息收集,并在可行的前提下提供研究藥物配送[16]。

與傳統臨床試驗方式相比,DCT主要體現了以下優勢。第一,DCT不受研究中心的地理限制,可以在網上招募和篩選更多的潛在受試者[17],且篩查中可借助電子健康記錄進行評估,更可靠地征募最合適的受試者。第二,更廣泛的地域參與使得受試者多樣性提升,提高結果的代表性,并減少征募時間,受試者知情同意也可以通過多種方式(如在線電話和視頻)獲得[18-19]。第三,DCT設計有利于減少監管成本,降低培訓和監測費用,也增加了協議的靈活性。第四,部分研究人員或一組特定的評分者可進行遠程協同評估,降低研究的差異性。第五,試驗中可利用視頻會議訪問進行頻繁和長期的安全評估。第六,DCT方案大大減少了受試者參與臨床試驗所需要付出的時間和交通成本,受試者依從性更高。

如何在發展DCT的同時保證臨床試驗的評估標準統一性、數據完整性和結果可比性,是值得仔細研究的問題[20]。申辦方在DCT的設計和實施過程中,應當加強與監管機構的溝通交流。

2 國外DCT應用現狀

近幾年來,美國食品藥品監督管理局(FDA)[21]與臨床試驗轉化計劃(CTTI)對DCT的概念、運行規范、實施要點等進行了探討,二者共識上升為指導原則[22],為其他地區DCT的發展提供了很好的參考。

信息技術的進步推動了DCT的發展。遠程醫療服務早已被引入臨床試驗,通過進行實時視頻或虛擬通信,研究者可以上傳數據或照片以備后續查看和分析,甚至可以對患者進行遠程監測(包括生物標志物)[7,23]。一項糖尿病研究表明,遠程醫療可以消除地理和交通障礙,讓更多患者能夠接受醫療服務[24-25]。一項名為“Recover 4 US”的精神病學研究使用了虛擬光聲技術,用于評估受試者的孤獨感[8]?！癇RIGHTEN”研究項目[26]使用基于網絡的研究門戶,根據移動設備所有權對受試者進行預篩選,獲得知情同意之后將抑郁癥患者隨機分配到3個移動心理健康應用程序內,受試者每4周遠程完成1次心理健康評估,持續12周。然而,“BRIGHTEN”項目的研究者與受試者的接觸很少,且沒有進行醫學篩查,只有37%～56%的受試者完成了全部3次的心理評估。此前的精神病學臨床試驗都沒有在去中心化的環境下模擬隨機干預試驗和進行醫學篩查。在一項關于抑郁癥的研究中,RUSKIN等[27]表明,通過臨床試驗站點和遠程醫療手段收集的重度抑郁癥(MDD)心理測量評估量表(如漢密爾頓抑郁量表)評分結果是相同的。此外的一些研究[28-30]也驗證了遠程精神病學研究的等效性?？偟膩碚f,當前情況下使用遠程醫療手段進行采訪、評估和執行認知測試具有良好的可行性、可靠性和有效性,且受試者滿意度較高[8]。

疫情背景下,業界需要重新思考研究人員應當如何協同合作推進臨床試驗[31],個人防護和實驗室設備的供應,研究人員進入醫院和醫療機構的便利性都受到這次疫情的影響[16],許多研究中心不得不對在研臨床試驗項目做出調整。在美國密歇根州開展的一項高血壓相關臨床試驗就遇到了困難[32],研究者被迫停止招募受試者,而已入組的受試者或是退出,或是難以取得聯系,一些具體操作也不得不做出調整。但該項目并沒有停止,研究者取消了實地追蹤訪視,改為向受試者提供家用腕式血壓計,后者只需要在測試結束后將血壓數值照片發送給研究者,以此完成相關數據收集。其他臨床試驗項目的研究團隊也做了類似調整,麻省總醫院的神經病學研究者們更改了“利他林有效成分對于老年人輕度癡呆或認知障礙的作用”臨床試驗的實施計劃[33],受試者不必隔周去醫院,在家就能收到郵寄的藥物。另外,研究者通過視頻會議評估受試者的認知情況,指導受試者在家用電腦上完成腦力游戲,進行日常測試?？茖W家們認為這種去中心化模式能讓更多患者有機會接觸前沿研究,進而讓臨床試驗變得更為經濟,結果更加合理可靠[11]。

在2021年美國心臟協會科學年會上,以KCCQ總癥狀評分(KCCQ-TSS)作為主要終點的“CHIEF-HF”項目的結果重磅發布[34]。CHIEF-HF是全球首項完全去中心化、使用移動設備的“虛擬”臨床試驗,旨在觀察卡格列凈能否改善心衰患者的癥狀。在業界呼吁開展更有效、更具成本效益的臨床試驗,并需最大限度提高患者安全性和便利性的背景下,完全去中心化的CHIEF-HF的實用性和可行性優勢凸顯。盡管CHIEF-HF是在疫情之前設計的,但其新穎的研究設計和成功的實踐經歷證明了探索新研究方法的緊迫性及其可能帶來的巨大收益,為將來臨床研究開展提供了一種新模式。

3 國內DCT應用現狀

2020年,DCT正式“登陸”中國。2020年4月30日,國家藥監局藥品審評中心發布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則(試行)》,明確提出:可嘗試選擇遠程智能臨床試驗方法,借助智能化臨床試驗管理平臺及遠程通訊技術,以受試者為中心開展臨床試驗。

在政策的支持與技術的推動下,DCT成了行業熱議的焦點。2021年6月18日,在CMAC第三屆中國臨床研究年會披露的一項報告顯示,DCT可以節約30%的臨床試驗成本。面對數字化轉型的浪潮,各大制藥企業與CRO公司都躍躍欲試,許多臨床試驗項目采取了如遠程監查、給受試者寄送試驗藥品及物資和電話隨訪等措施。其中,遠程監查近幾年的國內應用尤其廣泛。北京大學腫瘤醫院傅志英等[35]的一項研究表明,遠程監查可以在保障數據監查合規的同時提高監查效率,降低臨床試驗成本并提高試驗質量。這些去中心化的舉措在很多層面上有效減小了疫情對項目進展的影響。但這一新型臨床試驗模式在中國仍處于發展的初期階段,由于傳統臨床試驗模式的巨大慣性,DCT的實際推進速度較為遲緩,且由于國內缺乏可以借鑒的成功經驗,想要將DCT落實到具體執行層面困難重重[36]。面對中國國情下的機遇與挑戰,探索成規模的本土化DCT實踐方法成為當務之急。

由于中國在醫療基礎設施、硬件軟件整合平臺等方面與歐美國家尚有一定差距,現階段比較可行的仍是過渡方式,即傳統臨床試驗與DCT相結合。在這樣的試驗中,一部分關鍵訪視環節仍需要在研究中心現場進行,另一部分常規訪視則借助電子產品和移動軟件,在受試者家中或者社區醫院進行。臨床試驗的獨特性與復雜性決定了每一個試驗必須進行量體裁衣式的設計,從試驗需求角度把控理想與現實,在研究設計上平衡中心與遠程,都是需要設計者根據試驗的具體情況去考量決定的[35]。

4 DCT的應用考量

盡管DCT的發展是大勢所趨,但去中心化的設計并不適合所有類型的臨床研究。在開展DCT的過程中積累的一些證據表明,考慮放棄或極大減少現場訪視時應當謹慎。首先,對于不同受試者而言,前往試驗中心的難度各不相同,而交通困難也只是參與臨床試驗的障礙之一,缺乏對試驗的充分了解、對治療毒性的擔憂等其他障礙均無法通過DCT解決。此外,需要頻繁干預的轉化和劑量發現研究也建議在配備資源、人員的傳統環境開展。臨床試驗中的一些干預措施通過遠程實施時效果會減弱,尤其是行為干預。需要大型設備、無菌技術或特殊措施才能獲得的結局測量指標難以遠程收集,例如組織活檢、CT、MRI、耗氧量測試和某些血液檢測。適合遠程收集的主觀結局不能代替客觀檢測,客觀和主觀指標可能會產生不同的結果,一齊收集才可以更好地評估干預措施的利弊。

依賴數字工具收集大量數據的DCT還可能面臨其獨特的問題。許多傳感器、可穿戴設備等移動設備仍處于早期開發階段,需要深入分析和臨床驗證。設備電池壽命、技術支持的普及程度等都造成其用于家庭連續監測的實用性存疑。

受試者隱私和數據安全是另一項需要重點考慮的議題。要保護好存儲在連接設備和分布式渠道上的DCT受試者的個人身份和健康信息,就需要建立嚴格的數據收集和使用制度。大多數傳統臨床試驗依賴本地防火墻系統或集中管理的云數據存儲設施,而完備的網絡安全功能是DCT設計和執行的重要條件。

研究人員應盡可能減少受試者到中心進行訪視的次數,從而節省其時間和交通成本,提高其對試驗的配合度。然而,為確保臨床試驗能產出高質量數據,應仔細考慮遠程研究方式對試驗有效性和完整性的影響,再決定是否采用DCT方案。