鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑對射血分數保留型心力衰竭治療的研究進展

楊 洋,姜醒華

(南昌大學第二附屬醫院心血管內科,南昌 330006)

心力衰竭(heart failure,HF)影響全球2600多萬人,并與患者高發病率、高病死率以及社會成本相關[1]。HF根據左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)進行分型,LVEF≤40%是射血分數降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),而40%

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和HF都是普遍且常并存的疾病。在T2DM患者中,新型口服降血糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制劑具有降血糖功能,對全身多系統發揮廣泛的代謝作用[4],表明其可能有助于提高HFpEF患者的預后。而恩格列凈、達格列凈、卡格列凈等作為SGLT-2抑制劑,可能存在緩解HFpEF患者相關癥狀的潛在能力,但研究尚未完全展開。因此本文就SGLT-2抑制劑對HFpEF的治療進行綜述。

1 HFpEF現狀

盡管HF的診療效益已經顯著提高,但是HF患者數量仍在繼續增長。HF的主要癥狀是運動耐量不足,可表現為呼吸困難或疲勞,無論LVEF如何,它都會影響患者的日常生活并導致功能及器官的損害[5]。HFpEF是心血管醫學中急需解決的臨床問題,約占新診斷HF病例的65%,其預后通常不佳[3]。相比于HFrEF患者,HFpEF患者通常為老年女性,特點是舒張功能改變,收縮功能正常[5]。HFpEF主要致病機制是舒張功能障礙,定義為舒張延遲,包括異常的左心室松弛和心室壁被動收縮,與Ⅰ型膠原過度沉積,心肌纖維化、肥厚和炎癥相關[6]。

HFrEF的治療主要是干擾有害的神經-激素調節系統,例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統等,這些系統會引起心室重構,在大規模隨機對照試驗[7]中,藥物阻斷這些通路已被證明可以降低HF發病率和病死率。相比之下,目前還未找到可以降低HFpEF患者病死率的治療方法。一項PARAGON-HF試驗[8]以血管緊張素受體阻滯劑與血管緊張素受體-腦啡肽酶阻滯劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)進行前瞻性比較,結果表明ARNI在LVEF為45%或更高的HF患者中,并未達到HF總住院和心因性死亡的主要終點。醛固酮受體拮抗劑和腎上腺素受體拮抗劑可能降低HFpEF患者發生嚴重心血管事件的風險,并被證明可能對心臟結構和功能恢復有積極作用[9]。一項相關藥物治療的薈萃分析[10]顯示,藥物提高HFpEF患者生活質量的效果有限,患者的運動能力并沒有得到明顯提高。在缺乏有效降低病死率的治療方法的情況下,改善這些患者的生活質量是一種尚未得到滿足的醫療需求。

因此,對于HFpEF患者而言,針對HFpEF的主要致病機制尋找新的藥物療法改善HFpEF患者的運動功能和降低心血管疾病發生率是必不可少的,并且由于存在大量合并有T2DM的HF患者,使得SGLT-2抑制劑具有顯著吸引力,恩格列凈、達格列凈、卡格列凈等作為其中代表性藥物也逐漸得到相關重視以及研究。

2 SGLT-2抑制劑的作用機制

SGLT-2抑制劑最初作為降血糖藥物而開發,通過阻斷近端腎小管上SGLT-2受體發揮降血糖的作用[11]。然而,SGLT-2抑制劑控制血糖的作用似乎不足以解釋其對心血管的益處。SGLT-2抑制劑的作用機制仍在持續探索和逐漸完善中。

SGLT-2抑制劑已被證明可抑制心肌氧化應激和炎癥反應,拮抗水鈉潴留以及改善心肌肥厚和僵硬,進而干擾HFpEF的主要病理生理紊亂[4]。SGLT-2抑制劑通過抑制微血管內皮細胞中鈉氫交換體1(sodium/hydrogen exchanger1,NHE1)的表達而發揮調節氧化應激的作用[12]。調節NHE1可降低積累在心肌細胞胞質和線粒體中的氧化應激物質,例如3-硝基酪氨酸、過氧化氫等[13]。值得注意的是,NHE1是心肌細胞和血管內皮細胞中唯一表達的靶蛋白,抑制NHE1會阻礙鈣調神經磷酸酶B同源蛋白-1、鈣調神經磷酸酶B同源蛋白-3的激活[14],同時減輕Ca2+誘導的線粒體腫脹,抑制心肌細胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放[15]。SGLT-2抑制劑與線粒體蛋白進行物理結合,直接靶向線粒體,減輕線粒體氧化損傷,恢復內皮細胞對心肌功能的有益作用,降低ROS的累積和提高內皮細胞一氧化氮的生物利用度[15-16]。由于炎癥增加與HF的發生有關,因此研究減輕炎癥的干預措施作為HF的潛在治療方法存在一定價值。SGLT-2抑制劑可調節與炎癥有關的蛋白因子,包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白介細胞介素-6以及核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體,其中NLRP3炎癥小體是慢性炎癥和HF的重要因素[17]。

SGLT-2抑制劑通過抑制心肌和腎臟中的NHE,增加線粒體中Ca2+濃度,改善興奮-收縮耦合[18],這可解釋其對心血管影響特別是對HF影響的關鍵機制可能是由腎臟介導的。除此之外,SGLT-2抑制劑可通過增加水鈉排泄來拮抗液體潴留,同時引起血容量減少,并有助于減輕心臟前負荷和后負荷,緩解異常相關的心臟充盈和主動脈擴張,降低動脈僵硬、肺充血和外周水腫的風險[19]。由于心肌中缺乏SGLT-2受體表達,可排除其對心肌細胞的依賴性作用[20]。SGLT-2抑制劑可能對心臟有直接作用,SGLT-2抑制劑可阻止內皮細胞型一氧化氮合酶解偶聯和ROS的形成,從而恢復環磷酸鳥苷和可溶性鳥苷酸環化酶活性以及促進肌鈣蛋白Ⅰ、肌聯蛋白磷酸化恢復,這些蛋白與肌絲收縮和心肌細胞僵硬密切相關[21-22]。

完善對SGLT-2抑制劑作用機制的認知是研究SGLT-2抑制劑對HFpEF治療的前提條件,因此無論是直接調節氧化應激反應、拮抗水鈉潴留,還是介導各種蛋白效應分子對全身炎癥、心肌細胞僵硬、心臟向心性肥厚等產生影響,均是SGLT-2抑制劑對HFpEF患者產生心血管效益的可能機制,希望隨著更多相關研究的深入發展,對SGLT-2抑制劑作用機制的認知也能趨于完善。

3 SGLT-2抑制劑對HFpEF的治療進展

HFpEF的治療選擇是有限的,SGLT-2抑制劑是一種新型降血糖藥物,既往SGLT-2抑制劑在降低T2DM患者的因HF住院和心血管病死率方面顯示出顯著且一致的效果,例如EMPA-REG-OUTCOME試驗[23]的恩格列凈、DECLARE-TIMI58試驗[24]的達格列凈和CANVAS試驗[25]的卡格列凈。

3.1 恩格列凈

HF動物模型研究[26]證明恩格列凈可以預防HF的惡化。EMPA-REG-OUTCOME試驗[23]已表明恩格列凈可降低心全因死亡率、血管死亡率和因HF住院率,且恩格列凈對病死率和因HF住院率的影響與其降糖作用無關。此外,SAVARESE等[27]發現無論預測的LVEF如何,恩格列凈都能有效地降低全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院風險。但是EMPERIAL-Preserved試驗[28]發現,以六分鐘步行試驗距離(6-minute walk test distance,6MWTD)作為衡量指標,恩格列凈并沒有改善運動能力,對HFrEF患者的慢性心力衰竭自我管理標準問卷和堪薩斯城心肌病問卷(kansas city cardiomyopathy questionnaire total symptom score,KCCQ-TSS)評分可能有益,但對HFpEF患者評分沒有影響。

EMPEROR兩項大型隨機對照試驗評估恩格列凈對HF的影響,一項針對HFrEF患者的EMPEROR-Reduced試驗[29],另一項針對HFpEF患者的EMPEROR-Preserved試驗[30]。EMPEROR-Reduced試驗[29]的結果表明恩格列凈可降低HF未合并T2DM患者的心血管死亡率和因HF住院率,并減緩腎小球濾過率的下降速度,說明恩格列凈是對心臟具有直接保護作用的一種藥物。EMPEROR-Preserved試驗是第一個探索恩格列凈對HFpEF治療的Ⅲ期隨機、國際、雙盲對照試驗[29-30]。EMPEROR-Preserved試驗[30]納入5988例HFpEF患或未患T2DM患者,使用KCCQ-TSS評估健康狀況并對癥狀、不良事件進行定期隨訪,在26個月的隨訪中,發現首次心血管死亡率或因HF住院率的復合終點降低21%(HR0.79,95%CI0.69～0.90,P<0.001),總HF住院率降低了27%(HR0.73,95%CI0.61～0.88,P<0.001),但心血管以及全因死亡率在2組之間沒有顯著差異?？傮w而言,與安慰劑相比,恩格列凈對HFpEF患者效果良好,產生的不良反應較少。EMPEROR-Preserved試驗的子研究[31]分析恩格列凈對住院和門診HF惡化事件的影響,發現恩格列凈組發生HF惡化事件數量低于安慰劑組,在隨機分組18 d后,減少HF惡化事件的效果顯著,并在剩余隨訪時間保持其顯著性。此外,EMPEROR-Preserved最新研究[32]表明,恩格列凈可在早期降低HFpEF患者KCCQ評分基線范圍內HF的風險,并改善患者的生活質量。EMPEROR試驗合并分析顯示,在25%≤LVEF<65%范圍內,恩格列凈可以降低發生終點事件30%的相對風險,但在LVEF為65%或更高的患者中治療效果減弱[31]。EMPEROR-Preserved試驗是首個恩格列凈在HFpEF患者合并或未合并T2DM中得出陽性且具有臨床意義以及說服力結果的試驗。

隨著研究的深入將擴大恩格列凈的適應證范圍,EMPUSLE試驗[33]表明與安慰劑相比,在因急性HF住院患者中使用恩格列凈,可在90 d內產生顯著臨床益處,包括減少死亡、改善生活質量、減輕體重和良好的安全性。上述大部分研究表明恩格列凈對HFpEF患者治療具有積極作用,雖然存在陰性結果的研究,但恩格列凈是一種新型SGLT-2選擇性抑制劑,屬于當前的研究熱點,為探究恩格列凈心血管益處對其開展的研究也越發透徹。

3.2 達格列凈

DECLARE-TIMI58試驗[24]表明,與使用安慰劑相比,使用達格列凈治療有心血管疾病風險的T2DM患者可降低心血管死亡或因HF住院率。DAPA-HF試驗[34]表明,無論HFrEF患者合并T2DM或不合并T2DM,達格列凈可顯著降低18個月內心血管死亡(9.6% vs 11.5%)和HF惡化(10.0% vs 13.7%)的相對風險。SGLT-2抑制劑的獨特作用機制以及DAPA-CKD試驗[35]的數據表明,達格列凈在所有LVEF范圍內都可能產生有益影響。不過也有研究[36]顯示盡管達格列凈可改善組織纖維化,但對心臟結構或功能的影響不明顯。既往達格列凈對HF的治療局限于HFrEF患者,近年來關于治療HFpEF的研究也逐漸得到開展。SOGA等[37]發現相比較于無血脂異常的HFpEF患者,達格列凈可顯著改善合并血脂異常的HFpEF患者的左室舒張功能(-15.2% vs 29.6%,P=0.014),這表明SGLT-2抑制劑的適應證可能正在擴大。PRESERVED-HF試驗[38]將324例患者隨機分為達格列凈和安慰劑組,以KCCQ-CS和6MWTD評估治療效果,在12周治療周期中發現達格列凈可改善患者癥狀、身體負荷和運動功能,并且在慢性HFpEF患者中耐受性良好。值得注意的是,PRESERVED-HF試驗[38]報道的KCCQ-CS評分以及6MWTD較EMPERIAL-Preserved試驗[28]、EMPEROR-PRESERVED試驗[30]明顯提升。

3.3 卡格列凈

CANVAS試驗[25]發現卡格列凈可降低T2DM患者的全因死亡率、心血管死亡率和因HF的住院率,其亞組分析表明卡格列凈可降低HFpEF住院或死亡率(HR0.83,95%CI0.55～1.25),但結果無統計學意義。隨后,在CREDENCE試驗[39]中得出一致結論,卡格列凈可降低20%心血管死亡、心肌梗死或中風風險,并且因HF住院風險顯著降低39%。CANVAS試驗的一項子分析[40]進一步顯示,與HFpEF患者相比,卡格列凈降低HFrEF心血管不良事件的風險幅度更大。因此關于卡格列凈對HFpEF患者是否有效這個問題一直在被討論和研究。CANDLE試驗[41]顯示卡格列凈相比于安慰劑可顯著降低HF患者的NT-proBNP水平,尤其在HFpEF亞組中,改善NT-proBNP水平和NYHA功能分級的程度更甚。在最新的CHIEF-HF試驗[42]中,476例伴或不伴T2DM的HF患者隨機分配為卡格列凈或安慰劑組,得出卡格列凈組KCCQ-TSS 12周變化明顯優于安慰劑組(95%CI,0.8～7.8,P=0.016)的結果,同時在HFpEF和HFrEF患者中觀察到類似的效果,這表明無論LVEF或T2DM狀態如何,卡格列凈都可顯著改善HF的癥狀。

SGLT-2抑制劑對HF治療的相關研究仍在持續探索中,盡管有關恩格列凈的研究并沒有達格列凈、卡格列凈深入和成熟,但發展恩格列凈治療HFpEF的意義重大,除了恩格列凈、達格列凈、卡格列凈等代表性SGLT-2抑制劑,目前關于索格列凈、艾托格列凈等藥物治療HFpEF患者的試驗也在開展,希望研究結果呈現更多樣的治療方案。以上研究表明SGLT-2抑制劑可以改善HFpEF患者的健康狀況(癥狀、功能和生活質量)以及降低心血管事件的發生,這些積極的效益可能為臨床醫師治療HFpEF患者提供臨床指導和決策價值。

基于上述證據,歐洲和美國指南指出無論是否存在T2DM,作為高?；蛞汛_診的HF患者,都建議使用SGLT-2抑制劑來降低因HF住院率和心血管死亡率的綜合風險[43-45]。目前還有值得期待的試驗未有結果,EMPA-VISION試驗[46]將招募HFpEF或HFrEF患者,主要目的是測量恩格列凈治療后磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值的變化。EMPA-VISION試驗是第一個評估恩格列凈對人體心臟能量代謝影響的臨床試驗,結果將進一步闡明恩格列凈在HF患者中的作用機制。DELIVER試驗[47]是一項國際、多中心、隨機雙盲試驗,在慢性HF和HFpEF患者中比較達格列凈和安慰劑治療效果。DELIVER試驗將確定達格列凈的有效性和安全性,以及評估是否將其常規用于HFpEF患者。

4 結語與展望

盡管SGLT-2抑制劑對HFpEF治療的研究仍未得到完全開展,但目前的研究表明SGLT-2抑制劑對HFpEF的治療具有顯著指導意義。在當前科學知識的背景下,SGLT-2抑制劑已知相關的作用機制是令人信服的,并證明可能是理解SGLT-2抑制劑改善HFpEF患者臨床早期健康狀況和生活質量的重要證據,同時也強調了及時治療的必要性,這將共同為提高患者的治療效果提供強有力的保障和支持,希望未來更廣大且成熟的動物及臨床試驗可以進一步探索SGLT-2抑制劑的作用機制,為HFpEF患者的防治提供新策略。