炎性腸病患者凝血功能的相關分析

施競超 王利民 王華斌

[摘要]?目的?研究炎性腸?。╥nflammatory?bowel?disease，IBD）患者凝血相關指標的變化情況，并評估各指標對炎性腸病活動性的診斷價值。方法?選取2019年1月至2022年12月金華市中心醫院收治的228例IBD患者作為IBD組，其中又分為潰瘍性結腸炎（ulcerative?colitis，UC）組患者118例，克羅恩?。–rohns?disease，CD）組患者110例。將UC組分為緩解組（n=52）和活動組（n=66），CD組分為緩解組（n=40）和活動組（n=70）。另選取100名健康成人作為對照組。比較各組的血漿凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated?partial?thromboplastin?time，APTT）、凝血酶時間（thrombin?time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、血小板（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean?platelet?volume，MPV）等指標水平。采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線評估各參數對疾病活動性的研究價值。結果?UC組和CD組的PT、APTT、FIB、D-D、PLT均高于對照組，TT、MPV均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。CD組的PLT高于UC組，FIB、D-D、MPV均低于UC組，差異均有統計學意義（P<0.05），UC活動組的FIB、D-D、PLT均高于緩解組，MPV低于緩解組，差異均有統計學意義（P<0.05）。CD活動組的PT、FIB、D-D、PLT高于緩解組，凝血酶原活動度（prothrombin?activity，PTA）、MPV低于緩解組，差異均有統計學意義（P<0.05）。UC患者的ROC曲線分析中，FIB和D-D的曲線下面積較大，分別為0.837和0.859，FIB敏感度為70%，特異性為88%，D-D敏感度為86%，特異性為72%。CD患者的ROC曲線分析中，PLT和MPV的曲線下面積較大，分別為0.845和0.802，PLT敏感度為76%，特異性為84%，MPV敏感度為70%，特異性為90%。結論?FIB、D-D是評估UC活動性較好的指標，PLT、MPV是評估CD疾病活動性較好的指標，可用于臨床對IBD的評估。

[關鍵詞]?炎性腸??；克羅恩??；潰瘍性結腸炎；凝血功能；血小板

[中圖分類號]?R574??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.002

Correlation?analysis?of?coagulation?function?in?inflammatory?bowel?disease

SHI?Jingchao1，2，?WANG?Limin2，?WANG?Huabin2

1.School?of?Medical?Technology?and?Information?Engineering，?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Laboratory，?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medcine?（Jinhua?Municipal?Central?Hospital），?Jinhua?321000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?changes?of?coagulation-related?indicators?in?patients?with?inflammatory?bowel?disease（IBD），?and?to?evaluate?the?diagnostic?value?of?these?indicators?for?IBD?activity.?Methods?A?total?of?228?patients?with?IBD?admitted?to?Jinhua?Municipal?Central?Hospital?from?January?2019?to?December?2022?were?selected?as?the?IBD?group，?including?118?patients?with?ulcerative?colitis?（UC）?as?the?UC?group?and?110?patients?with?Crohns?disease?（CD）?as?the?CD?group.?The?UC?group?was?divided?into?a?remission?group?（n=52）?and?an?active?group?（n=66），?and?the?CD?group?was?divided?into?a?remission?group?（n=40）?and?an?active?group?（n=70）.?Another?100?healthy?adults?were?selected?as?the?control?group.?The?plasma?prothrombin?time?（PT），?activated?partial?thromboplastin?time?（APTT），?thrombin?time?（TT），?fibrinogen?（FIB），?D-dimer?（D-D），?platelet?（PLT）?and?mean?platelet?volume?（MPV）?levels?were?compared?between?the?groups.?The?value?of?each?parameter?for?the?disease?activity?was?assessed?by?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve.?Results?PT，?APTT，?FIB，?D-D，?PLT?were?higher?in?the?UC?and?CD?groups?than?those?in?the?control?group，?and?TT，?MPV?were?lower?than?those?in?the?control?group，?all?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?PLT?was?higher?in?the?CD?group?than?that?in?the?UC?group，?FIB，?D-D，?MPV?were?lower?than?those?in?the?UC?group，?all?differences?were?statistically?significant?（P<0.05），?FIB，?D-D，?PLT?were?higher?in?the?UC?activity?group?than?those?in?the?remission?group，?and?MPV?were?lower?than?that?in?the?remission?group，?all?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?PT，?FIB，?D-D?and?PLT?were?higher?in?the?CD?activity?group?than?those?in?the?remission?group，?and?prothrombin?activity?（PTA）?and?MPV?were?lower?than?those?in?the?remission?group，?all?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?ROC?curve?analysis?for?UC?patients，?the?area?under?the?curve?（AUC）?was?larger?for?FIB?and?D-D?at?0.837?and?0.859，?respectively，?with?a?FIB?sensitivity?of?70%?and?specificity?of?88%，?and?86%?and?72%?for?D-D.?ROC?curve?analysis?for?CD?patients，?AUC?was?larger?for?PLT?and?MPV?at?0.845?and?0.802，?with?a?PLT?sensitivity?of?76%?and?specificity?of?84%，?and?an?MPV?sensitivity?of?70%?and?specificity?of?90%.?Conclusions?FIB?and?D-D?are?good?indicators?for?assessing?the?activity?of?UC，?and?PLT?and?MPV?are?good?indicators?for?assessing?the?activity?of?CD?disease，?which?can?be?used?in?the?clinical?assessment?of?IBD.

[Key?words]?Inflammatory?bowel?disease;?Crohns?disease;?Ulcerative?colitis;?Coagulation?function;?Platelet

炎性腸?。╥nflammatory?bowel?disease，IBD）主要分為潰瘍性結腸炎（ulcerative?colitis，UC）和克羅恩?。–rohns?disease，CD），二者均可引起消化功能紊亂和胃腸道炎癥，可發生于青少年和成年人，對男性和女性的影響相近[1]。IBD的病因和發病機制尚未完全闡明，可能受遺傳、免疫、感染、環境等多種因素的影響[2]。IBD以消化道癥狀為主，UC主要累及直腸和乙狀結腸，表現為腹痛腹脹、血便、里急后重等，而CD好發于小腸，表現為腹痛、腹部包塊、腹瀉等。此外，IBD還可見全身癥狀，如關節痛、皮疹、結節性紅斑等。近年來的研究發現，IBD患者的靜脈血栓栓塞癥風險升高，有1%～8%的患者可合并血栓形成，發生率明顯高于正常人群[3]。血液的高凝狀態和高黏稠度可能是引起IBD患者血栓的主要原因[4]。因此，本研究分析了各項凝血指標的變化對IBD患者的影響，用以評估和預測疾病活動情況。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2022年12月金華市中心醫院收治的228例IBD患者作為IBD組，其中又分為UC組118例，CD組110例。另選取100名健康成人作為對照組。根據改良Mayo評分[5]及疾病活動性指數（clinical?activity?index，CAI）[6]，將UC組分成緩解組（n=52）和活動組（n=66）；根據Best克羅恩病活動指數（Crohns?disease?activity?index，CD-AI）計算法[7]，將CD組分為緩解組（n=40）和活動組（n=70）。評分標準見表1、2。納入標準：①參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》[7]中的診斷標準，根據患者的臨床表現、影像學檢查、實驗室檢查、內鏡檢查以及組織學檢查綜合分析確診者；②年齡16～90歲；③首次確診IBD。排除標準：①近1個月內有手術史、感染史；②患者入院前曾服用過華法林、達比加群酯、氯吡格雷等抗凝或抗血小板藥物；③合并其他心血管、肝腎功能疾??；④合并有惡性腫瘤史；⑤腸結核、缺血性結腸炎等疾病者；⑥無法獲取患者原始病史數據者。UC組中，男70例，女48例，平均年齡（45.61±14.31）歲；CD組中，男63例，女47例，平均年齡（35.33±13.63）歲；對照組中，男50例，女50例，平均年齡（44.21±10.32）歲。本研究經浙江大學醫學院附屬金華醫院倫理委員會審批[倫理審批號：（2023）倫審第（7）號]。

1.2??方法

IBD組患者在入院次日清晨采集空腹外周靜脈血，同時采集對照組空腹外周靜脈血，測定采樣用管為EDTA-K2抗凝劑，凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated?partial?thromboplastin?time，APTT）、凝血酶時間（thrombin?time、TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D二聚體（D-Dimer、D-D）測定采樣用管為凝血功能專用枸櫞酸鈉抗凝管。凝血管采集后，3000轉/min，離心10min，分離血漿。檢測各組的血漿PT、APTT、TT、FIB、D-D、血小板（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean?platelet?volume，MPV），同時計算凝血酶原活動度（prothrombin?activity，PTA）、PLT和MPV檢測使用日本SYSMEX公司的全自動血細胞分析儀，PT、APTT、TT、FIB、D-D檢測使用美國Werfen公司的ACL?TOP700全自動血凝分析儀。

1.3??統計學方法

采用SPSS?22.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線評估各參數對IBD的診斷價值，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??IBD組（UC組和CD組）與對照組凝血功能指標比較

IBD組（UC組和CD組）的PT、APTT、FIB、D-D、PLT均高于對照組，TT、MPV均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。CD組的PLT高于UC組，FIB、D-D、MPV均低于UC組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.2??緩解期和活動期凝血功能指標比較

UC活動組的FIB、D-D、PLT均高于緩解組，MPV低于緩解組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。CD活動組的PT、FIB、D-D、PLT高于緩解組，PTA、MPV低于緩解組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.3??PLT、MPV、FIB、D-D對UC活動性的ROC曲線分析

用UC組的PLT、MPV、FIB、D-D分別繪制ROC曲線，判斷其對UC疾病活動性的診斷價值。PLT的曲線下面積（area?under?the?cure，AUC）為0.703，敏感度為72%，特異性為64%；MPV的AUC為0.619，敏感度為44%，特異性為88%；FIB的AUC?為0.837，敏感度為70%，特異性為88%，D-D的AUC為0.859，敏感度為86%，特異性為72%。見表6、圖1。

2.4??PLT、MPV、FIB、D-D、PT、PTA對CD活動性的診斷價值

對CD組的PLT、MPV、FIB、D-D、PT、PTA分別繪制ROC曲線，判斷其對CD疾病活動性的診斷價值。PLT的AUC為0.845，敏感度為76%，特異性為84%，MPV的AUC為0.802，敏感度為70%，特異性為90%，FIB的AUC為0.720，敏感度為72%，特異性為52%，D-D的AUC為0.760，敏感度為74.00%，特異性為66%。PT的AUC為0.659，敏感度為88%，特異性為44%，PTA的AUC為0.696，敏感度為50%，特異性為86%，見表7、圖2。

3??討論

IBD是一種發病原因不明的慢性免疫性疾病，主要包括UC與CD。目前臨床醫生主要通過患者的臨床表征評估病情，但易受主觀因素的影響而造成偏倚，所以需要尋找更加客觀有效的評估指標。有研究表明IBD患者的外周血處于一個高凝狀態，凝血和纖溶的平衡被打破，患者體內凝血級聯反應和凝血因子處于異常狀態，容易形成血栓，尤其是在活動期[8]。也有研究認為腸道的炎癥活動與血液的高凝狀態是相互影響的過程[9-10]。

本研究結果顯示，UC組和CD組患者的PT、APTT、D-D、PLT都顯著高于對照組，TT、MPV顯著低于對照組。凝血的級聯反應包括外源性和內源性兩條途徑，而IBD患者體內的凝血因子含量會有一定的變化，相關研究認為IBD患者體內的Ⅴa、Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa比健康人會有所增加，而ⅩⅢ有所下降[11-13]，從而增加了靜脈血栓形成的風險。PT與APTT是反應外源性凝血和內源性凝血最常用的指標。本研究結果顯示，IBD患者的PT、APTT都較健康者延長，可能跟凝血因子的過度消耗，凝血功能亢進有關。有研究認為，IBD患者病情進入活動期后，其PT結果會出現延長的情況，高于IBD緩解期[9]，與本研究結果一致，但差異無統計學意義。同時，本研究中IBD患者活動期的APTT比緩解期略有升高，但差異無統計學意義。

IBD患者的血液高凝狀態與纖溶系統失調也有著重要的關系。本研究結果顯示IBD患者的FIB和D-D顯著高于對照組，UC組的FIB和D-D水平又顯著高于CD組，UC組在活動期時，FIB和D-D水平上升的更高。纖溶系統可使生理性止血過程中產生的一過性纖維蛋白凝塊溶解，而IBD患者纖溶系統的活性下降，其中纖溶酶原激活物水平下降，其抑制物表達上升，血栓不易溶解[14]。FIB是纖維蛋白的生成原料和降解產物，FIB升高會使血液黏稠度升高，進而累及腸道微循環。D-D是交聯纖維蛋白的降解產物，其在血液中增高是血栓前狀態的表現。

血小板功能的異常是導致IBD患者靜脈血栓的另一重要環節。血小板參與了炎癥、止血、傷口愈合等生理反應。在IBD患者腸道活檢標本中，發現了大量毛細血管血栓，即使是在疾病的緩解期也能出現這一現象[15-16]，同時有研究發現MPV在IBD患者中有降低的趨勢[17]。本研究結果顯示，IBD組患者的PLT顯著高于對照組，MPV顯著低于對照組，與此前的研究結果一致，且CD組患者在兩項指標的變化中更甚于UC患者。而IBD患者活動期的PLT均顯著高于緩解期，MPV均顯著低于緩解期，CD患者變動幅度更大。

ROC曲線分析顯示，UC患者的FIB和D-D的AUC較大，D-D的敏感度最高，?FIB的特異性最高。CD患者的PLT和MPV的AUC較大，PT的敏感度最高但特異性很低，MPV的特異性最高。對比UC活動性和CD活動性特點，UC患者纖溶指標的AUC更高，可用于評估UC活動性；CD患者血小板指標的AUC更高，可作為評估CD疾病活動性的指標。在本研究中還發現，CD患者的平均年齡低于UC患者，可能與CD患者的發病年齡較低有關，與何瓊等[18]觀點一致。

綜上所述，IBD患者凝血相關指標與健康者存在顯著差異性，對于UC患者，纖溶相關數據是監測疾病活動性較好的指標，對于CD患者，血小板相關數據是檢測疾病活動性較好的指標，這為臨床IBD抗凝治療提供了一定的參考依據。但本研究仍存在不足，作為單中心研究，樣本來源單一且樣本量尚有不足，可能對研究結果會造成一定的偏倚，后期仍需大樣本多中心的前瞻性研究。

[參考文獻]

[1] Baumgart?D?C，?Sandborn?W?J.?Inflammatory?bowel?disease：?clinical?aspects?and?established?and?evolving?therapies[J].?Lancet，?2007，?369（9573）：?1641–1657.

[2] Actis?G?C，?Pellicano?R，?Rosina?F.?Inflammatory?bowel?disease：?traditional?knowledge?holds?the?seeds?for?the?future[J].?World?J?Gastrointest?Pharmacol?Ther，?2015，?6（2）：?10–16.

[3] Magro?F，?Soares?J?B，?Fernandes?D.?Venous?thrombosis?and?prothrombotic?factors?in?inflammatory?bowel?disease[J].?World?J?Gastroenterol，?2014，?20（17）：?4857–4872.

[4] Scaldaferri?F，?Lancellotti?S，?Pizzoferrato?M，?et?al.?Haemostatic?system?in?inflammatory?bowel?diseases：?new?players?in?gut?inflammation[J].?World?J?Gastroenterol，?2011，?17（5）：?594–608.

[5] D'Haens?G，?Sandborn?W?J，?Feagan?B?G，?et?al.?A?review?of?activity?indices?and?efficacy?end?points?for?clinical?trials?of?medical?therapy?in?adults?with?ulcerative?colitis[J].?Gastroenterology，?2007，?132（2）：?763–786.

[6] Rutgeerts?P.?Medical?therapy?of?inflammatory?bowel?disease[J].?Digestion，?1998，?59（5）：?453–469.

[7] 胡品津.?炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）解讀[J].?胃腸病學，?2012，?17（12）：?709–711.

[8] Ng?S?C，?Tang?W，?Ching?J?Y，?et?al.?Incidence?and?phenotype?of?inflammatory?bowel?disease?based?on?results?from?the?asia-pacific?Crohns?and?colitis?epidemiology?study[J].?Gastroenterology，?2013，?145（1）：?158–165.

[9] Danese?S，?Papa?A，?Saibeni?S，?et?al.?Inflammation?and?coagulation?in?inflammatory?bowel?disease：?the?clot?thickens[J].?Am?J?Gastroenterol，?2007，?102（1）：?174–186.

[10] Koutroubakis?I?E.?The?relationship?between?coagulation?state?and?inflammatory?bowel?disease：?current?understanding?and?clinical?implications[J].?Expert?Rev?Clin?Immunol，?2015，?11（4）：?479–488.

[11] Hudson?M，?Chitolie?A，?Hutton?R?A，?et?al.?Thrombotic?vascular?risk?factors?in?inflammatory?bowel?disease[J].?Gut，?1996，?38（5）：?733–737.

[12] Van?Bodegraven?A?A，?Tuynman?H?A，?Schoorl?M，?et?al.?Fibrinolytic?split?products，?fibrinolysis，?and?factor?XⅢ?activity?in?inflammatory?bowel?disease[J].?Scand?J?Gastroenterol，?1995，?30（6）：?580–585.

[13] Zezos?P，?Kouklakis?G，?Saibil?F.?Inflammatory?bowel?disease?and?thromboembolism[J].?World?J?Gastroenterol，?2014，?20（38）：?13863–13878.

[14] Owczarek?D，?Undas?A，?Foley?J?H，?et?al.?Activated?thrombin?activatable?fibrinolysis?inhibitor?（tafia）?is?associated?with?inflammatory?markers?in?inflammatory?bowel?diseases?tafia?level?in?patients?with?IBD[J].?J?Crohns?Colitis，?2012，?6（1）：?13–20.

[15] Talbot?R?W，?Heppell?J，?Dozois?R?R，?et?al.?Vascular?complications?of?inflammatory?bowel?disease[J].?Mayo?Clin?Proc，?1986，?61（2）：?140–145.

[16] Webberley?M?J，?Hart?M?T，?Melikian?V.?Thromboembolism?in?inflammatory?bowel?disease：?role?of?platelets[J].?Gut，?1993，?34（2）：?247–251.

[17] Kapsoritakis?A?N，?Koukourakis?M?I，?Sfiridaki?A，?et?al.?Mean?platelet?volume：?a?useful?marker?of?inflammatory?bowel?disease?activity[J].?Am?J?Gastroenterol，?2001，?96（3）：?776–781.

[18] 何瓊，?李建棟.?炎癥性腸病流行病學研究進展[J].?實用醫學雜志，?2019，?35（18）：?2962–2966.

（收稿日期：2023–03–11）

（修回日期：2023–06–27）