1例心血管危重癥患者動脈置管沖洗用肝素誘發HIT可能的識別與分析

吳妍 李靜 李曉宇 呂遷洲

[1.復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032；2.中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）藥學部 合肥 230001]

近年來，我國心血管疾病患病率持續上升，推算現患人數已達3.3 億[1]。危重癥心血管病是心血管疾病中情況最危急、救治難度最大、死亡率最高的一組疾病[2]。將動脈導管置入橈動脈內實施有創動脈血壓監測，可即時反饋心血管危重癥患者血流動力學變化，便于臨床更加及時地調控治療策略，避免或減少血流動力學波動導致的嚴重并發癥[3]。為保持動脈內導管通暢，臨床主要采用低濃度肝素化生理鹽水通過加壓裝置進行沖洗[4]。本文擬通過對1 例動脈置管的心血管危重癥患者血小板減少的藥物因素進行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 病史摘要

1.1 患者基本信息

患者，女，78 歲，體質量指數（BMI）35.49 kg/m2。2022 年6 月9 日因“反復心悸不適2 月，反復發作暈厥2 d”入院。入院查體：體溫（T）36.7 ℃，血壓（BP）167/87 mmHg，脈搏（P）82 次/min，律齊。肌鈣蛋白0.039 ng/mL，氨基末端利鈉肽前體6 005 pg/mL，肌酐185 μmol/L[估算腎小球濾過率22 mL/(min·1.73 m2)]，血氣分析：pH 7.27，氧分壓36.2 mmHg，血氧飽和度56.9%；血小板計數173×109/L，白細胞計數13.38×109/L，中性粒細胞百分比87.9%，血紅蛋白114 g/L。心電圖示竇性心律，Ⅲ度房室傳導阻滯；床旁胸部X線示兩肺炎癥，兩側胸腔少量積液。既往有高血壓、2 型糖尿病、腦梗死個人史。入院診斷：心律失常，Ⅲ度房室傳導阻滯；高血壓；2 型糖尿??；Ⅱ型呼吸衰竭；陳舊性腦梗死史；腎功能不全。

1.2 診療過程

入院后立即氣管插管、呼吸機輔助通氣，全麻下行臨時起搏器植入術，術后呼吸機輔助通氣，輔以鎮靜鎮痛和營養支持治療。同時，針對基礎疾病，給予抗血小板、調脂、降壓、擴血管、抑酸護胃及抗氧化護腎等治療?？紤]患者存在肺部感染，給予美羅培南聯合莫西沙星抗感染，氨溴索化痰，完善痰細菌、真菌培養。2022 年6月11 日監測D-二聚體2.71 mg/L，2022 年6 月12 日D-二聚體4.82 mg/L，血小板計數163×109/L，加用那曲肝素鈣注射液抗凝。2022 年6 月16 日逐步下調呼吸機參數，因血氣分析及動脈血壓監測需要，B 超引導下行橈動脈穿刺置管術，并給予低濃度肝素鈉間斷沖洗動脈置管，預防堵管。2022 年6 月20 日拔除氣管插管，改為無創呼吸機輔助呼吸?；颊卟∏槠椒€，2022 年6 月24 日行心臟永久起搏器植入術，并于術前停用那曲肝素鈣注射液，術后生命體征平穩，血小板計數116×109/L。2022年6 月26 日凌晨患者突發意識障礙伴右側肢體活動弱，血壓偏低，頭顱CT 平掃未及出血?？紤]急性缺血性腦?？赡?，因NIHSS 評分高，靜脈溶栓和介入取栓獲益不明確，未行溶栓，予以停用降壓藥物，血管活性藥物升壓，維持血壓平穩。病程中，患者血小板計數進行性下降至57×109/L。2022 年6 月27 日持續下降至46×109/L，暫無出血癥狀。臨床考慮疾病因素所致血小板減少可能性小，藥物因素不能排除，予以停用莫西沙星，繼續美羅培南抗感染。2022 年6 月29 日復查血小板計數59×109/L，患者意識有所恢復，停血管活性藥物，血壓可維持，撤除橈動脈置管。2022年7月3日復查血小板計數88×109/L，呈持續上升趨勢。2022 年7 月4 日患者病情平穩，血小板計數回升至112×109/L。病程中患者主要治療藥物見表1，相關檢驗指標變化情況見圖1。

圖1 相關檢驗指標的變化趨勢圖

表1 主要治療藥物

2 分析與討論

病程中，患者血小板計數2022 年6 月26 日開始下降為57×109/L，次日下降至最低值46×109/L，2022 年7月4 日恢復至正常范圍。經臨床會診評估疾病因素所致血小板減少可能性小，考慮莫西沙星所致藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）不能排除，予以停用莫西沙星，復查血小板計數逐步回升。但臨床藥師通過對病例進行回顧分析，梳理病程中用藥及血小板變化情況，考慮需進一步評估血小板減少的藥物因素。從時間相關性及已知ADR 類型等5 條標準進行因果關系評價[5]，基本排除阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片、注射用泮托拉唑鈉、注射用美羅培南、注射用谷胱甘肽、鹽酸氨溴索注射液、沙庫巴曲纈沙坦鈉片、硝酸異山梨酯注射液及重酒石酸去甲腎上腺素注射液所致血小板減少的可能性。需進一步識別并分析可能引起血小板減少的其他用藥：鹽酸莫西沙星注射液、皮下注射用那曲肝素鈣注射液及動脈置管沖洗用肝素鈉注射液。

2.1 莫西沙星與血小板減少的相關性

目前，莫西沙星致血小板減少的病例報道有限，屬罕見ADR[6]?？赡艿臋C制是莫西沙星依賴的免疫性血小板減少[7-8]。孫聞續等[9]通過檢索2012—2018 年國內外關于莫西沙星致血小板減少的報道共9 例，歸納莫西沙星所致血小板減少的主要特點為：各劑型莫西沙星均可導致血小板減少癥發生；在正常用法用量下，該ADR多出現在用藥后10 d內，且可導致血小板計數急劇降低（8例報道血小板計數最低值下降至10×109/L 以下，其中5例報道血小板計數降至10×109/L）；甚至引發出血，部分患者可能伴發全血細胞減少或其他系統ADR。此外，文獻報道[9]顯示，莫西沙星導致血小板減少預后較好，經停藥、對癥治療、適當輸注血小板后，多數患者在2 周內血小板計數恢復至50×109/L 以上。

2022 年6 月26 日患者血小板計數開始下降為57×109/L，出現在使用莫西沙星后第17 天；2022 年6 月27 日血小板計數最低下降至46×109/L，未引發出血癥狀，不伴有全血細胞減少。以上臨床表現與文獻報道的莫西沙星所致免疫性血小板減少臨床特點不完全相符。綜合評估，臨床藥師認為莫西沙星不能完全解釋該患者血小板計數的變化。

2.2 肝素類藥物與血小板減少的相關性

肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是在應用肝素類藥物過程中出現、由抗體介導的肝素不良反應，臨床上以血小板計數降低為主要表現，可引發靜、動脈血栓形成，嚴重者甚至導致死亡[10]。HIT 可分為Ⅰ和Ⅱ型。Ⅰ型為良性過程，發生率為10%～20%，通常出現在使用肝素后的1～2 d，血小板計數降低一般不低于100×109/L，不會導致血栓或出血事件，可自行恢復，無需停藥及特殊處理；Ⅱ型為免疫相關性，主要特征是血小板計數顯著降低，伴或不伴有嚴重的血栓栓塞風險。除非特別說明，目前文獻所指HIT 均為HIT Ⅱ型[11]。HIT 是肝素臨床應用中最嚴重的ADR，發病率＜0.1%～7%[12]。HIT 臨床特點如下[11]：①血小板減少：血小板計數下降至基線值的50%以上，且最低一般≥20×109/L；經典型HIT 血小板計數明顯降低發生于肝素給藥后的5～10 d（肝素給藥首日定為0 d），約65%的HIT 患者停肝素1 周后血小板計數恢復到正常范圍。②血栓形成：未接受非肝素類藥物替代抗凝治療的HIT 患者，血栓形成風險很高（17%～55%），靜脈、動脈均可發生血栓，發生比例約為4∶1。③急性全身反應：少數患者在靜脈注射肝素30 min 后會出現。④少見HIT 導致的自發性出血。國際上對于HIT 主流診斷思路是在4T’S 評分和血小板數量動態監測基礎上，聯合HIT 抗體檢測和（或）血小板功能試驗[13-14]。

目前我國關于HIT 臨床大樣本研究不多[12]，且主要集中于使用常規劑量肝素抗凝治療的患者[15]。評估該患者血小板計數變化和臨床表現：①2022 年6 月26 日患者血小板計數開始下降，出現在皮下注射那曲肝素鈣后第15 天（但已停該藥第4 天），動脈置管沖洗用肝素用藥后第10 天；2022 年7 月4 血小板計數恢復，出現在停用那曲肝素鈣后第11 天，停用動脈置管沖洗用肝素后第5 天。②2022 年6 月26 日凌晨患者突發急性缺血性腦梗。以上特征基本符合HIT 典型臨床表現。進一步評估4T’S 評分，動脈置管沖洗用肝素用藥時間與血小板減少發生及轉歸具有更高時間關聯性，總評分7 分。故認為動脈置管沖洗用肝素與血小板減少的發生相關性更高。

2.3 動脈置管沖洗用肝素誘發HIT 的預防策略

研究認為，以下因素與HIT 高發風險相關[16-18]：①性別：因免疫反應增加，女性可能更易發生HIT，風險大約是男性的2 倍；②疾病類型：外科手術患者較內科患者更易發生HIT，心臟、骨科手術患者是HIT 的高危人群，創傷的嚴重程度及癌癥也是HIT 的風險因素；③肝素類型：普通肝素較低分子量肝素有更高的發生風險。該患者為女性、心血管危重癥狀態，具有HIT 高發風險。目前，導管沖洗用肝素誘發HIT 的報告有限，發生率＜1%[16]。Dai 等[19]報道了1 例接受化療的乳腺癌患者肝素沖洗（1 000 U）全植入靜脈導管誘發HIT 的病例。McNulty 等[20]對23 例接受肝素（劑量10～13 000 U）沖管后發生HIT 的患者開展前瞻性研究，是迄今為止報告的最大患者隊列。

盡量避免使用肝素沖洗動脈置管是避免HIT 發生的關鍵策略。近年來，多項研究探討了肝素化生理鹽水與生理鹽水沖洗液在維護動脈置管過程中的療效及安全性。Xiong 等[21]研究發現，與生理鹽水直接沖洗相比，肝素化的生理鹽水沖洗動脈置管并未顯著降低導管血栓的發生率。故應提高臨床對動脈置管沖洗用肝素誘發HIT 的關注度，完善HIT 高風險人群篩查，加強危重癥患者安全用藥的管理，優化動脈置管沖洗液品種的選擇。