地塞米松玻璃體內植入劑早期聯合康柏西普在抗血管內皮生長因子治療反應不佳糖尿病性黃斑水腫中的應用△

鄧愛萍 田 潤 熊 成 李 妍 方成彥 寧秋艷

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病重要的微血管并發癥,而糖尿病性黃斑水腫(DME)可發生在DR的任何階段,是糖尿病患者視力受損的主要原因[1]。目前針對DME的治療方式較多[2]。藥物治療包括抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物、 糖皮質激素,新型藥物,如白細胞介素抑制劑、銠激酶抑制劑及神經保護劑等也有研究應用于DME治療。手術有玻璃體切割術聯合內界膜剝出[3]、傳統激光格柵光凝及微脈沖激光[4]等多種治療方法。近年來,抗VEGF藥物逐步成為DME治療中的一線治療方案[5]。但隨著研究的不斷深入,越來越多的研究表明,約1/3的DME患者對抗VEGF治療反應不佳[6-7]。反應不佳的原因較多,可能由于個體DME發病機制中以炎癥因素為主導,亦可能受患者個體差異影響,如年齡、血糖或血壓控制等不同因素的共同作用[8]。

長期持續的黃斑水腫可導致黃斑功能不可逆性損傷,盡早、有效且持續性維持DME患者的黃斑結構為治療的最終目標,目前一線治療方案抗VEGF單藥對于部分患者仍不能滿足該目標。對于難治性DME的定義,以及換藥或聯合治療的推薦[9]往往在抗VEGF治療三針后評估及開展。該方法對于抗VEGF應答不佳的患者可能使其錯過早期控制DME的時機,增加不必要的經濟負擔及注射風險。因此,本研究回顧性分析采用早期聯合治療方案在該類患者中的應用療效及安全性數據,旨在探討早期聯合方案的可行性,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究。選擇2018年8月至2022年3月于云南大學附屬醫院檢查確診的DME患者50例50眼納入研究。其中男27例27眼,女23例23眼;年齡(45.0±9.5)歲。納入標準:(1)2型糖尿病,血糖控制良好,糖化血紅蛋白≤10.0%,DR分期為Ⅱ～Ⅳ期;(2)有累及中心凹的DME,并導致患者視力下降;(3)黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)≥300 μm;(4)無影響眼底檢查的屈光間質混濁及瞳孔縮小;(5)FFA檢查無黃斑缺血及其他原因引起的黃斑水腫;(6)隨訪期間未行全視網膜激光光凝治療;(7)患者配合度以及依從性良好,隨訪時間≥12個月;(8)注射康柏西普治療2周后,水腫消退少于30%,或視力改善小于5個字母或下降者。排除標準:(1)合并其他黃斑病變,如黃斑前膜、黃斑裂孔等,或其他原因引起的黃斑水腫,如葡萄膜炎、視網膜中央靜脈阻塞等;(2)合并糖尿病視神經病變;(3)既往3個月內目標眼曾行激光光凝治療或抗VEGF藥物治療,6個月內曾行曲安奈德藥物治療;(4)目標眼既往有玻璃體視網膜手術病史;(5)目標眼有青光眼病史或高眼壓癥;(6)全身情況不允許FFA檢查,如患有哮喘、嚴重高血壓等,或其他原因不能配合相關檢查;(7)失訪及數據丟失。所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組

以患者入組序列號分組,單號患者分為單藥治療組(單藥組)(25例),雙號患者分為聯合治療組(聯合組)(25例),單藥組男14例,女11例;年齡(41.0±5.6)歲。聯合組男13例,女12例;年齡(43.0±3.4)歲。治療前2組患眼最佳矯正視力(BCVA)、CMT比較,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。兩組患者基線資料見表1。

表1 聯合組和單藥組DME患者基線資料

1.2.2 干預方法

單藥組患眼治療方案為每個月1次抗VEGF治療,共4次,之后改為2個月1次,共3次治療至觀察終點48周。聯合組首針抗VEGF治療2周后行地塞米松玻璃體內植入劑(IDI)注射,2周后繼續每個月1次抗VEGF治療,共4次,之后改為2個月1次,共3次治療至觀察終點48周。治療及隨訪方案見圖1。

圖1 聯合組和單藥組患者治療及隨訪方案

1.2.3 藥物注射流程

在無菌層流手術室按常規無菌操作準備。以1 mL注射器抽取10 g·L-1抗VEGF藥物(康柏西普)0.05 mL(含康柏西普0.5 mg),于顳上或鼻上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處垂直于鞏膜面穿刺注射。注射完畢后予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后包封。注射前及注射后第2天監測患眼眼壓。術前及術后3 d患者滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液,每天4次。在無菌層流手術室按常規無菌操作準備,將IDI的安全閥拔出,于顳下或鼻下方角膜緣后3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部垂直于眼球壁進針,使硅膠套與結膜接觸,明確安全情況下按動給藥器開關進行給藥操作,置入1枚IDI(0.7 mg)。術畢予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后包封。注射前及注射后第2天監測患眼眼壓。術前及術后3 d患者滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液,每天4次。

1.2.4 觀察指標

對比觀察2組患者干預前及干預后4周、8周、12周、20周、24周、32周、40周及48周的BCVA、CMT及術后不良反應事件發生情況。BCVA結果轉換為logMAR視力后進行統計分析,數值越小,BCVA 越好。通過德國海德堡OCT掃描儀采集患者同部位黃斑區視網膜斷層圖像并測量CMT,CMT測量3次取平均值。不良反應事件記錄項目包括高眼壓、白內障、視網膜脫離及眼內炎。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行統計分析,計數資料組間比較采用χ2檢驗;計量資料以均數±標準差表示,組間比較采用單因素方差分析,采用重復測量方差分析對治療前后不同時間點各項指標進行分析,采用LSD-t檢驗行進一步兩兩比較。檢驗水準:α=0.05。

2 結果

2.1 BCVA結果

干預后第4周,單藥組和聯合組患眼BCVA較基線均有不同程度提升。第8周開始,聯合組患眼BCVA較單藥組顯著提高,差異有統計學差異(P<0.05)。聯合組患眼在視力提升上的優勢持續到第24周。48周時,聯合組患眼BCVA較單藥組仍有顯著提高,BCVA差異有統計學差異(P<0.05)(表2)。

表2 兩組DME患者不同時間點BCVA比較

2.2 CMT結果

干預后第4周,聯合組患眼CMT降低,與單藥組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。從第4周開始,第4周、第8周、第12周、第24周、第32周、第40周及第48周7個時間點,聯合組患眼CMT較單藥組均較低,差異均有統計學意義(均為P<0.05)(表3)。

表3 兩組DME患者不同時間點CMT比較

2.3 不良反應事件發生情況

聯合組患眼高眼壓發生率為24%(6眼), 單藥組為8%(2眼),差異有統計學意義(P<0.05)。聯合組患眼高眼壓發生在注藥后1～2個月,均可用降眼壓藥物控制至正常范圍;單藥組患眼高眼壓發生在注藥后1～2 d,未予藥物治療。2組患眼均未出現視野缺損及神經纖維層厚度改變。聯合組患眼白內障發展2眼,單藥組1眼,3例(3眼)均為高齡患者(>65歲),其白內障發展均未達到需要手術干預的程度。2組患眼均未出現眼內炎、視網膜脫離、玻璃體積血等并發癥。

3 討論

玻璃體內注射抗VEGF藥物是目前治療DME最常用的手段之一。然而,一項納入712例中國DME患者的研究顯示,接受連續3個月玻璃體內注射康柏西普 (0.5 mg)治療后,41.3%的DME患者治療反應欠佳[10]。此類DME患者雖經多次玻璃體內注射抗VEGF藥物治療,但黃斑水腫仍持續存在,同時,多次玻璃體內注射的長期安全性并不明確[11]。

針對抗VEGF應答不佳的持續性DME患者的治療方案目前尚未有統一標準。但有回顧性研究表明,1針抗VEGF治療后1個月,如果CMT下降<25%,可預測后續抗VEGF治療不應答[12]?；诖?1針抗VEGF應答不佳可作為抗VEGF治療預后較差的重要預測因素。所以,針對抗VEGF治療應答不佳的持續性DME患者,盡早轉換治療方案十分必要。本研究中,治療2周后開始行早期評估,凡水腫改善和/或視力評估不理想者,盡早行治療方案的優化。關于應答不佳的標準,本研究參考2020年中國臺灣DME治療專家共識[13],結合臨床實際及當地醫保政策,制定為較符合國情的水腫消退少于30%,視力改善小于5個字母或下降者。

炎性反應在DME的發生過程中起重要作用。研究發現,DME患者房水中IL-6的水平較正常對照組顯著升高,IL-6與DME的嚴重程度及VEGF水平呈正相關,炎癥介質與VEGF共同導致DME患者眼內炎癥反應加重、視網膜血管內皮細胞滲漏及視力下降[14]。因此,抗VEGF和抗炎在DME的治療過程中可能起互補作用,在機制上有很高的可行性和合理性。

關于抗VEGF和抗炎的聯合治療,近些年國外陸續已有報道。Maturi等[15]研究顯示,24周時聯合治療組的視網膜厚度發生了顯著降低;但值得關注的是,聯合治療組和雷珠單抗組患者的平均BCVA差異無統計學意義。視網膜厚度改變與本研究結果相似,本研究中,從第4周開始CMT發生顯著降低,直到第48周,聯合組患眼CMT較單藥組仍較低,差異有統計學意義(P<0.05)。但與Maturi等[15]研究不同的是,本研究第8周開始,聯合組 BCVA(logMAR)較單藥組出現顯著性提高(P<0.05),且視力提升可維持至48周,持續起效。造成這一結果的原因可能是,Maturi等[15]的研究使用IDI的時間較晚,地塞米松的藥效可能發生在光感受器死亡后。因此,即使可有效降低水腫,但未獲得相應的視力改善。這一猜測也與本研究的設計相符,即盡早進行抗炎的干預治療,可獲得更好的視力改善。另一項關于聯合治療的研究[16]顯示,與基線檢查時相比,單獨接受抗VEGF治療的患眼在12個月或24個月時沒有顯著改善視力或降低CMT,從抗VEGF治療轉向聯合類固醇治療后,患眼開始顯示出顯著的功能和解剖學優勢。與Maturi等[15]的研究不同,該研究[16]顯示,早期(3個月)的聯合治療可較單藥治療獲得更好的視力提升和解剖學改善;值得一提的是,該研究[16]不僅限于難治性DME患者,所有DME在早期進行聯合治療均可獲得更好的視力預后。與該研究[16]不同,本研究將抗VEGF單藥治療反應較好的患者排除,僅針對反應不佳的預期難治性DME患者進行比較。本研究結果顯示,對于抗VEGF治療應答不佳的DME患者,選擇IDI和康柏西普早期(2周)聯合的治療方案,其效果在視力改善和解剖學改善兩個方面均優于單藥治療。其中,解剖學改善從第4周開始出現統計學差異,解剖學改善與視力提升均可持續到48周。聯合治療方案結果提示,盡早行聯合治療,不僅可快速獲得視力提升,其結果也可維持長達48周。這提示臨床中遇到此類持續性DME患者,可盡早行聯合IDI治療,以獲得更快更好的視力提升。

在安全性方面,本研究主要通過術后不良反應進行評價。在高眼壓方面,有研究觀察玻璃體內注射雷珠單抗、阿柏西普及IDI(傲迪適)3種不同藥物后短期(術前、術后即刻及術后30 min、1 h、2 h、1 d)眼壓變化發現,玻璃體內注射0.1 mL雷珠單抗或阿柏西普可引起暫時性眼壓升高,均可自行降至正常,0.7 mg傲迪適玻璃體內注射引起的暫時性眼壓升高不明顯[17]。這與本研究結果單藥組在注藥早期發生一過性高眼壓情況一致,考慮為眼內容物短期增加所導致的一過性變化,且均能自行恢復,本研究抗VEGF藥物注射量為0.05 mL,較前述研究不同,因此發生術后一過性高眼壓比例較低。聯合組在后期抗VEGF治療中也有一過性眼壓增高情況,但與單藥組比較差異沒有統計學意義。有研究顯示,IDI發生眼壓增高的比率為28.5%,且平均在注藥后2個月達到峰值,4個月后可恢復到基線水平[18-19]。本研究聯合組高眼壓發生率為24%,發生時間在注藥后1～2個月,均可用藥物控制至正常范圍,且未引起視力下降、視野缺損及神經纖維層厚度改變。眼壓正常后距離IDI后3個月均可停用藥物,與前述研究結果類似。亦提示對于IDI聯合治療的患者需密切觀察眼壓變化并及時給予藥物控制,避免發生不可逆性病變。其次,在白內障方面,有研究顯示,基線時有晶狀體眼晶狀體變性(皮質、 核或后囊膜混濁)的患者為85%,在使用IDI第1年后,白內障相關并發癥的發生率增加,如皮質、核或后囊膜混濁加重,超3/4的白內障手術在研究的18～39個月進行[20]。Reid等[21]研究表明,接受多次注射的患者,其白內障形成的風險更高。本研究聯合組白內障發展2例,單藥組1例,3例患者均為高齡患者(>65歲),其白內障發展程度均未達需手術干預程度,可能與觀察時間不足有關。兩組患眼均未有發生其他嚴重并發癥如視網膜脫離及眼內炎等。鑒于以上不良反應的研究,本研究在治療期間密切觀察患者眼壓變化,整體評價其具有良好的安全性。

4 結論

IDI早期聯合康柏西普可快速緩解抗VEGF治療反應不佳DME患眼黃斑水腫,獲得更好的持續性視力改善,其效果優于康柏西普單藥。聯合治療需關注患者眼壓增高的可能,尤其在注射后1～2個月為發生高峰期。本研究不足之處為本研究是回顧性分析,加之樣本量較少,納入標準及隨訪標準等還存在一定的不足,研究結果仍有待于進一步的多中心、大樣本的分析研究佐證。