晚期食管癌免疫檢查點抑制劑治療的研究進展

王真 陳立偉

據統計,食管癌的發病人數居世界惡性腫瘤第7位,死亡人數居第6位[1]。我國是食管癌的高發地區,新增病例和死亡病例均占世界范圍的50%以上[2]。病理類型主要分為鱗狀細胞癌(ESCC)和腺癌(EAC),我國以ESCC居多,這可能與我國高發地區的飲食結構和習慣有關[3]。對于早期發現的患者,應首選手術切除,但我國食管癌早期篩查率低,大多數患者就診時已經處于晚期,失去了手術的指征。晚期食管化療多是首選方案,包括5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇、多西他賽及順鉑或奧沙利鉑為主,或者采用聯合用藥,但食管癌對化療的敏感性不高,所以患者較早出現復發或轉移[4]。免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療晚期食管癌其安全性和有效性得到了驗證,臨床也多聯合其他抗腫瘤手段治療晚期食管癌,很多藥物在國家藥品監督管理局(NMPA)獲批了食管癌一線治療適應癥。

1 ICIs治療晚期食管癌

ICIs是靶向程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡配體-1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)的單克隆抗體[5]。CTLA-4和PD-1的受體主要在T細胞上表達,而PD-L1在包括腫瘤細胞在內的許多細胞亞型中均有表達。T細胞在針對癌癥的免疫防御機制中發揮重要作用。PD-1/PD-L1抑制劑主要通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結合,使得被抑制的T細胞得以重新激活,局部腫瘤特異性免疫反應增強,從而達到長期控制腫瘤發展的目的[6]。

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑

1.1.1 一線治療:NCT02971956是一項研究帕博利珠單抗(pembrolizumab)單藥治療晚期、化療難治性EC的Ⅱ期臨床試驗,結果顯示,總體緩解率(ORR)為8%(4/49),中位總生存期(OS)為5.8個月;研究得出,pembrolizumab單藥治療晚期EC有一定的療效但有限,可能會對早期EC患者表現更大的潛在療效[7]。目前,筆者發現針對PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線治療晚期ESCC的研究很少,其有效性和安全性尚缺乏可靠的證據及有效的試驗數據,需要進一步驗證。

1.1.2 二線治療:KEYNOTE-181研究結果顯示,在ESCC患者中,與化療組相比,pembrolizumab組的OS明顯延長(8.2 vs.7.1個月),并且研究發現,在PD-L1陽性表達分數(CPS)≥10的患者中,ESCC觀察到的獲益最大;同時,與化療相比,pembrolizumab組治療相關不良事件(TRAE)發生率更低(18.2%vs.40.9%)[8]。因此,研究得出,pembrolizumab組患者對比化療組有更高的生存獲益及更低的不良反應發生率。根據這些結果,美國食品和藥品管理局(FDA)批準了pembrolizumab用于PD-L1 CPS≥10的轉移性或局部晚期ESCC患者的二線治療[9]。

ORIENT-2比較信迪利單抗(Sintilimab)與化療(紫杉醇/伊立替康)作為晚期或轉移性ESCC二線治療的療效和安全性,結果顯示,與化療相比,sintilimab可顯著延長患者的中位OS(7.2 vs.6.2個月),同時,sintilimab組的TRAE發生率較化療組更低(20.2% vs.39.1%);表明對于中國晚期或轉移性ESCC患者而言,與二線化療方案相比,sintilimab單藥治療可顯著延長患者的生存期且具有良好的安全性[10]。

ESCORT是一項在中國43家醫院進行的隨機、開放標簽、Ⅲ期臨床試驗,納入標準是既往接受一線化療失敗的晚期或轉移性ESCC,旨在評估卡瑞利珠單抗(camrelizumab)對比化療(多西他賽/伊立替康)在晚期或轉移性ESCC的有效性及安全性,試驗數據顯示,與化療相比,使用camrelizumab組患者的中位OS顯著延長(8.3 vs.6.2個月),死亡風險降低了近30%,其中在PD-L1基線水平≥1的患者中,中位OS為9.2 vs.6.3個月,這表明無論PD-L1表達如何,Camrelizumab相比化療都為患者帶來顯著的生存獲益;同時,Camrelizumab組TRAE發生率更低,具有可控的安全性[11]。2020年6月19日,NMPA批準卡瑞麗珠單抗晚期食管癌二線治療適應癥。

RATIONALE-302針對的是一線治療后進展的晚期或轉移性ESCC患者,目的是評估替雷利珠單抗(tislelizumab)與化療相比對晚期或轉移性ESCC患者二線治療的有效性及安全性;研究得出,與對照組相比,tislelizumab組有更長的中位OS(8.6 vs.6.3個月),死亡風險降低了30%。同時,PD-L1 TAP≥10%患者使用tislelizumab也表現出統計學上顯著生存獲益(中位OS為10.3 vs.6.8個月),但研究者分析,PD-L1表達如何對治療效果并沒有顯著影響;總體而言,tislelizumab的安全性也優于化療組(TRAE為73.3%vs.93.8%)[12]。2022年4月13日NMPA批準了替雷利珠單抗晚期ESCC的二線治療適應癥。

ATTRACTION-3旨在對比納武利尤單抗(nivolumab)與化療(多西他賽/紫杉醇)對既往化療難治或不耐受的晚期ESCC患者的有效性和安全性;結果顯示,nivolumab組比化療組的中位OS明顯延長(10.9 vs.8.4個月),死亡風險降低了23%,且與化療相比,nivolumab組出現的TRAE更低(18% vs.63%);表明nivolumab與既往的化療相比對晚期ESCC可能代表一種新的二線治療方案[13]。

1.1.3 三線治療:KEYNOTE-028是一項全球、多中心、多隊列的ⅠB期臨床研究,目的是評估pembrolizumab對前期已接受過治療且PD-L1表達陽性的晚期EC患者的有效性及安全性,試驗共納入23例患者;結果顯示,所有患者總體反應率(ORR)為30%,中位緩解持續時間(DoR)為15個月,中位無進展生存時間(PFS)為1.8個月,這項研究表明,pembrolizumab三線治療晚期EC具有良好的抗腫瘤活性及可控的毒性[14]。KEYNOTE-180試驗繼續評估pembrolizumab在經過2線或3線全身治療后進展或轉移的晚期EC中的療效及安全性;研究的主要終點是ORR;結果顯示,所有患者的ORR為9.9%,其中ESCC患者為14.3%;中位OS為5.8個月,中位PFS為2.0個月;該項研究表明,pembrolizumab為接受過多種治療方案的晚期或轉移性EC患者提供了持久的抗腫瘤活性和可控的安全性,可以考慮作為ESCC的三線治療方案[15]。

ATTRACTION-01是一項在日本開展的單臂、多中心的Ⅱ期研究,納入標準是對化療耐藥或不耐受的晚期難治性EC患者,目的是評估nivolumab對這部分患者的療效,共64例患者接受評估;結果顯示,64例患者中11例(17%)有集中評估的客觀反應,27例(42%)患者疾病得到控制,中位OS為10.8個月,表明nivolumab具有良好的抗腫瘤活性;該研究得出,nivolumab對日本晚期EC患者可作為潛在的治療藥物[15,16]。

1.2 CTLA-4抑制劑 CTLA-4屬于免疫球蛋白超家族的一員。它與T細胞表面共刺激蛋白CD28相似,CD28可參與T細胞的活化、增殖和遷移,而CTLA-4主要起到免疫抑制作用[17]。CTLA-4可與CD28競爭結合抗原呈遞細胞表面配體CD80(B7-1)和CD86(B7-2),且它的結合能力比CD28強,所以它通過與配體B7結合來降低T細胞分化,從而抑制細胞和體液免疫系統。同時,它可以增強細胞毒性T細胞的免疫抑制作用,促進腫瘤細胞的免疫逃逸和阻斷免疫系統的激活。CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4與配體B7結合而促進T細胞活化增殖,發揮抗腫瘤作用。目前針對晚期EC的治療,CTLA-4抑制劑多與PD-1/PD-L1抑制劑聯合使用以增加療效。

CheckMate648試驗結果顯示,在PD-L1陽性表達≥1%的患者中,相較于化療,nivolumab聯合伊匹木單抗(ipilimumab)顯著延長了患者中位OS(13.7 vs.9.1個月),死亡風險降低36%,在總體人群中,nivolumab聯合ipilimumab對比化療中位OS延長了2個月(12.7 vs.10.7個月),死亡風險降低了22%,且安全性在可控范圍內;因此,試驗得出,與單純化療相比,雙免聯合方案一線治療晚期ESCC在總生存期上有更顯著的獲益和可靠的安全性[18]。

RAMONA是一項在德國開展的多中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗,旨在與以往的標準化療比較,nivolumab聯合ipilimumab在晚期ESCC中的療效與安全性,研究的主要目標是OS,次要目標是評估患者的耐受性、PFS及安全性,目前試驗仍在進行中,具體結果等待公布[19]。

2 ICIs聯合其他手段治療ESCC

目前針對晚期ESCC患者,較少使用單藥ICIs,多以其他抗腫瘤手段相結合,例如放療、化療、同步放化療或者靶向治療以增強抗腫瘤反應。

2.1 ICIs聯合放療 Zhang等[20]進行了一項放療聯合camrelizumab作為局部晚期ESCC一線治療的Ib期研究,結果顯示,聯合治療后患者的中位OS和PFS時間分別為16.7個月和11.7個月,并且他們觀察到,與單獨放療相比,聯合治療并沒有增加放療相關毒性,且免疫治療相關不良反應大多為1～2級。由此他們得出結論,放療聯合camrelizumab一線治療局部晚期ESCC具有可控的毒性和顯著的抗腫瘤效應。

KEYNOTE-975是一項雙盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗,研究評估了根治性放化療聯合pembrolizumab與安慰劑加根治性放化療作為局部晚期、不可切除的食管/胃食管交界癌患者的一線治療的安全性及臨床療效。試驗共納入大約600例患者,研究主要終點是所有患者、ESCC患者且PD-L1 CPS≥10患者的OS和無事件生存期(EFS)。該試驗還在進行中,其結果的公布將有助于我們評估免疫聯合根治性放化療是否可以作為不可手術的晚期ESCC患者的一線治療方案[21]。

RATIONALE311是一項正在進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗,旨在比較tislelizumab聯合同步放化療(cCRT)與安慰劑聯合cCRT治療不可切除的局部晚期ESCC的療效與安全性,該研究的主要終點是PFS,目前尚在入組中[22]。

2.2 ICIs聯合化療 KEYNOTE-590是一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗,顯示在ESCC患者中,pembrolizumab加化療組中位OS優于對照組(6.3 vs.5.8個月),其中PD-L1 CPS≥10的患者中位OS達到了13.9個月,對照組僅為8.8個月;結論顯示,pembrolizumab加化療改善了既往未經治療的晚期ESCC和PD-L1 CPS≥10患者的OS和PFS,且安全性可控;基于KEYNOTE-590試驗結果,pembrolizumab聯合化療已成為不可切除晚期或復發性ESCC一線治療的新選擇[23]。

CheckMate648是一項全球、開放的Ⅲ期臨床試驗,研究的主要終點是OS和PFS,結果顯示,在PD-L1陽性表達≥1%的患者中,nivolumab聯合化療的中位OS明顯高于單獨接受化療的患者(15.4 vs.9.1個月),死亡風險降低了46%;同樣,在總體人群中,nivolumab聯合化療也顯著延長了中位OS(13.2 vs.10.7個月),且nivolumab聯合化療出現的安全性問題也在預期以內[24]。

ESCORT-1st是在我國開展的一項評估camrelizumab聯合化療(紫杉醇+順鉑)治療晚期ESCC,研究結果得出,與安慰劑聯合化療相比,camrelizumab聯合化療顯著提高了患者OS(15.3 vs.12.0個月)和PFS(6.9 vs.5.6個月);但是,與對照組相比,camrelizumab聯合化療組TRAE發生率更高[25],這種現象主要歸因于camrelizumab致反應性毛細血管增生癥的高發生率,大多數患者在停用camrelizumab可自行消退[26]。2021年12月10日卡瑞利珠單抗在NMPA獲批晚期食管癌一線治療適應癥。

ORIENT-15是一項全球多中心、雙盲、隨機的Ⅲ期臨床研究,旨在評估Sintilimab聯合化療(順鉑+紫杉醇/順鉑+5-氟尿嘧啶)對比單純使用化療一線治療不可切除的局部晚期、復發或轉移性ESCC,中期分析結果顯示,與對照組相比,所有患者的中位OS為16.7 vs.12.5個月;PD-L1 CPS≥10患者的中位OS為17.2 vs.13.6個月;所有患者的中位PFS為7.2 vs.5.7個月;PD-L1 CPS≥10患者的中位PFS為8.3 vs.6.4個月;所有患者的ORR為66% vs.55%,這些結果表明,Sintilimab聯合化療可為晚期ESCC患者帶來長期的總體生存獲益[27]。2022年6月20日信迪利單抗治療晚期食管癌在NMPA獲批了一線適應癥。

JUPITER-06是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗,旨在比較特瑞普利單抗(toripalimab)聯合化療(紫杉醇+順鉑)與安慰劑加化療作為晚期ESCC患者一線治療的有效性和安全性。研究顯示,與對照組相比,toripalimab聯合化療使患者中位OS顯著延長(17.0 vs.11.0個月),死亡風險降低42%;中位PFS為5.7 vs.5.5個月。根據研究者評估的結果,在ORR、DoR和疾病控制率(DCR)方面,toripalimab聯合化療表現也優于對照組;同時,無論PD-L1表達水平如何,toripalimab聯合化療均有效,并且安全性是可控的[28,29]。2022年5月17日特瑞普利單抗治療晚期EC的一線適應癥在NMPA獲批。

RATIONALE-306是由我國徐建明教授牽頭的一項隨機、開放性、全球多中心的Ⅲ期臨床研究,該研究評估了tislelizumab聯合化療一線治療晚期或轉移性ESCC患者的有效性和安全性;研究的主要終點是意向治療(ITT)人群的OS。中期分析數據顯示,與安慰劑聯合化療相比,tislelizumab聯合化療使患者中位OS延長了6.7個月(17.3 vs.10.6個月),PD-L1陽性評分≥10%的患者中位OS延長了6.6個月(16.6 vs.10.0個月),PD-L1<10%的患者中位OS也顯著延長(16.7 vs.10.4個月),中位PFS延長了1.7個月(7.3 vs.5.6個月),ORR也得到了提高(63.5% vs.42.4%);總體而言,2組間常見的TRAE發生率相似(96.6%vs.96.3%),安全性良好[30]。

一項系統評價和Meta分析評估了PD-1抑制劑聯合化療對比單獨化療的安全性及有效性,研究納入5項Ⅲ期隨機對照試驗,共有3 163名患者,研究的主要終點是患者的OS、PFS、ORR及TRAE;結果顯示,與單純化療相比,化療中加入PD-1抑制劑得出更顯著的OS、PFS和ORR;其中,Toripalimab聯合化療取得了最佳的OS(HR:0.58,95%CI:0.43～0.78);sintilimab-化療和 camrelizumab-化療聯合組顯示最長的PFS(HR:0.56,95%CI:0.46～0.68);nivolumab聯合化療患者ORR結果最理想(RR:1.73,95%CI:1.40～2.14);在評估安全性方面,與單獨化療相比,聯合治療組的TRAE發生率也隨之增高但安全性在可控范圍內;與其他免疫聯合化療組相比,camrelizumab聯合化療和pembrolizumab聯合化療組>3級TRAE的發生率最低。亞組分析結果顯示,PD-L1 TPS≥10%患者對比PD-L1 TPS<10%患者OS有明顯優勢(HR:0.57 vs 0.75),但PFS獲益與PD-L1 TPS表達水平沒有顯著性差異[31]。

通過以上臨床試驗及研究結果可以初步得出,在化療中加入ICIs藥物可以提高晚期食管癌治療的臨床療效,二者聯合具有協同殺傷腫瘤細胞的作用。

2.3 ICIs聯合靶向 NCT03736863是一項在我國開展的多中心、開放標簽、單臂的Ⅱ期研究,旨在評估camrelizumab聯合阿帕替尼作為晚期ESCC患者的二線治療;入組條件為一線化療后進展或不耐受化療的不可切除的局部晚期、復發或轉移性ESCC患者,研究的主要終點為ORR,共有52名患者納入分析。結果顯示,有34.6%(18/52)的患者有確定的客觀反應,有23名患者(44%)發生了TRAE,但具有可控性。研究得出,camrelizumab聯合阿帕替尼有良好的抗腫瘤活性及可控的安全性,可以作為晚期ESCC的潛在二線治療方案[32]。

NCT03603756是一項研究camrelizumab聯合阿帕替尼聯合化療(紫杉醇/奈達鉑)一線治療晚期ESCC的Ⅱ期試驗,研究主要終點是客觀反應率(ORR);30名患者接受評估,結果顯示,全部人數的ORR為80.0%(24/30),中位PFS為6.85個月,DCR為96.7%(29/30);但試驗過程有18名患者死亡,數據截止時的中位OS為19.43個月,24例發生遠處轉移性的患者中位PFS和OS分別為6.46和17.39個月;研究結論,camrelizumab聯合阿帕替尼聯合化療在晚期ESCC患者一線治療中表現出抗腫瘤活性及可控的安全性,但該實驗不良反應發生率高且樣本量小,結果有待進一步驗證[33]。

3 ICIs相關預測生物標志物

鑒于ICIs單藥在晚期ESCC的有效率較低,因此迫切需要一些預測性生物標志物來確定可能對ICIs能夠產生明確反應的患者人群。目前批準在臨床使用的免疫治療生物標志物包括PD-L1、腫瘤突變負荷(TMB)、錯配修復蛋白缺失突變(dMMR)和微衛星不穩定性(MSI)等[34]。

3.1 PD-L1表達 目前對于PD-L1的預測作用在ESCC中仍有爭議,在KEYNOTE-181研究中,PD-L1CPS≥10的患者中,ESCC觀察到的獲益是最大的。而RATIONALE-302研究顯示,PD-L1表達水平對ESCC患者治療效果并沒有顯著的影響。所以PD-L1是否可以作為有價值的預測EC免疫治療的生物標志物仍有待進一步研究[8,12]。

3.2 TMB TMB是測序DNA的非同義體細胞基因突變(Mb)的數量,較高的TMB腫瘤可能會產生更多的新抗原,誘導特定的T細胞反應,并進一步增強抗腫瘤免疫力?；贙EYNOTE-158Ⅱ期研究結果,TMB獲FDA批準用于治療任何不可切除或轉移性TMB-H(TMB≥10 mut/MB)成人或兒童實體瘤患者[35,36]。但另有試驗結果顯示,化療難治性ESCC患者接受了toripalimab,23.4%(11/47)高TMB(≥12個突變/Mb)患者在ORR或OS方面沒有顯著的優勢[37],因此TMB在晚期ESCC患者中的預測價值存在爭議。

3.3 MMR/MSI MMR的表達缺失會導致DNA復制過程中錯配的積累,從而導致MSI的發生。對EC患者而言,除了MMR/MSI,其他生物標志物沒有一個是高度敏感或特異性的[38]。2017年5月23日,Pembrolizumab獲批治療在先前治療中進展的dMMR/MSI-H的晚期實體瘤患者。其他具有預測作用的生物標志物有EB病毒、DNA損傷反應(DDR)、基因表達譜(GEP/GEC)、循環腫瘤DNA(ctDNA)等,但其在晚期ESCC中的價值還有待進一步研究[39]。

綜上所述,免疫療法逐漸成為晚期食管癌患者一種新的選擇,雖然ICIs單藥治療晚期ESCC療效有限,但在與其他治療手段結合,可作為晚期食管癌患者的一線治療選擇。