欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移臨床觀察

喬大偉 紀紅娟 江杰雯 陶玉華

摘要： ?目的 ?觀察欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移的臨床療效。 方法 ?將40例前列腺癌骨轉移患者，隨機分為2組，對照組20例患者為唑來膦酸單藥治療，治療組為欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療，比較2組患者治療前后疼痛視覺模擬評分（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、卡氏生活質量評分（Karnofsky，KPS）、臨床療效、血清學指標（PSA、f-PSA、ALP）、不良反應。 結果 ?經4周期治療后，治療組VAS評分明顯低于對照組患者（ P <0.01），治療組KPS評分高于對照組患者（ P <0.01），治療組臨床治療總有效率70.00%高于對照組臨床治療總有效率30.00%（ P <0.05）；2組患者血清指標水平均低于治療前 （ P <0.01），其中治療組低于觀察組（ P <0.01）；2組患者不良反應發生率差異無統計學意 義（ P >0.05）。 結論 ?欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌癌骨轉移臨床療效好，不良反應小。

關鍵詞： ??欖香烯乳；唑來膦酸；前列腺癌；骨轉移；臨床觀察

中圖分類號 ：R737.25 ???文獻標志碼 ：B ???文章編號 ：1007-2349（2023）08-0049-04

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全世界男性癌，癥患者死亡的主要原因之一。據統計，65歲以上的男性中，超過75％患有前列腺癌 ?［1］。約10%PCa患者剛發現就出現骨轉移，骨是PCa最常見的轉移部位，PCa骨轉移往往提示預后差。PCa骨轉移的治療目的是緩解患者骨轉移疼痛，提高生活質量，預防和減少骨相關事件發生 ?［2］。本研究通過對40例PCa骨轉移患者進行觀察，分析欖香烯注射液聯合唑來膦酸治療PCa骨轉移的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2021年1月—2022年1月南通市中醫院腫瘤內科診斷明確的PCa骨轉移患者40例，按隨機原則分為2組，其中唑來膦酸單藥治療為對照組，欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療為治療組。2組患者在年齡、VAS評分、KPS評分等一般資料比較差異無統計學意義（ P >0.05）。所有操作均符合醫院倫理委員會要求。

1.2 診斷標準 符合中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會、中華醫學會放射腫瘤治療學分會、中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會聯合制定的《中國前列腺癌放射治療指南（2020年版）》 ?［3］以及中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會制定的《前列腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識（2021版）》 ?［4］診斷標準。

1.3 納入標準 （1）有明確的病理學診斷為前列腺癌，經骨ECT檢查、磁共振或PET-CT診斷為骨轉移。（2）骨痛VAS評分>4分，KPS評分>40分。（3）年齡<80歲。（4）生存期>半年。

1.4 排除標準 （1）同時有其他腫瘤。（2）合并有嚴重危及生命的心、腦、肝、腎和造血系統、精神病等疾病。（3）正在參加其他臨床試驗。

1.5 治療方法 對照組：采用欖香烯注射液440 mg（國藥準字：H10960114）加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連用7日；治療組：采用欖香烯注射液 440 mg加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連用 7日，第1日應用唑來膦酸4 mg（國藥準字：H20041953）加入生理鹽水中靜脈滴注，每4周為1個治療周期，共觀察4個治療周期。

1.6 觀察指標及療效評定 （1）VAS 疼痛評分標準（0分～10分）：0分：無痛；3分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4分～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分～10分：患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。（2）Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態評分標準：正常，無癥狀和體征（100分）；能進行正?；顒?，有輕微癥狀和體征（90分）；勉強進行正?；顒?，有一些癥狀或體征（80分）；生活能自理，但不能維持正常生活和工作（70分）；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助（60分）；常需要人照料 （50分）；生活不能自理，需要特別照顧和幫助（40分）；生活嚴重不能自理（30分）；病重，需要住院和積極的支持治療（20分）；重危，臨近死亡（10分）；死亡 （0分）。得分越低，健康狀況越差。（3）臨床療效評價標準：完全緩解（CR，complete response）所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持 4周；部分緩解（PR，partial response）靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（SD，stable disease）靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；疾病進展（PD，progressive disease）靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。 ?［5］（4）血清學指標：收集2組患者治療前后清晨靜脈血，3 mL× 2管，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），由本院檢驗科完成。（5）記錄不良反應，包括發熱、靜脈炎、肌肉疼痛、惡心嘔吐等。

1.7 統計學方法 應用SPSS22.0統計分析軟件，計量資料采用（ x ±s ）表示，單因素2組比較采用獨立樣本 t 檢驗，計數資料采用卡方檢驗，所有結果以 P <0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS 疼痛評分 治療前，對照組和治療組患者的VAS評分組間比較，差異無統計學意義 （ P >0.05）。治療后，對照組和治療組患者的 VAS 評分，均明顯低于本組治療前，差異均有統計學意義 （ P <0.01）；治療后，治療組患者的VAS 評分明顯低于對照組患者，差異有統計學意義（ P <0.01）。（表1）

2.2 卡氏評分 治療前，對照組和治療組患者的卡氏評分組間比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。治療后，對照組和治療組患者的卡氏評分，均明顯高于本組治療前，差異均有統計學意義（ P <0.01）；治療后，治療組患者的卡氏評分明顯高于對照組患者，差異有統計學意義（ P <0.01）。（表2）

2.3 臨床療效 治療后，治療組患者的治療有效率為70%（14/20），高于對照組患者30%（6/20），差異有統計學意義（χ 2=7.58， P <0.05）。（表3）

2.4 血清學指標 治療前，2組患者血清PSA、f-PSA、ALP水平比較，差異均無統計學意義 （ P >0.05）。治療后，2組患者血清中血清指標水平均低于治療前，差異均有統計學意義（ P <0.01），其中治療組低于觀察組，差異均有統計學意義（ P <0.01）。（表4）

2.5 不良反應 治療過程中，對照組出現2例發熱、1例靜脈炎、3例肌肉疼痛、5例惡心嘔吐，治療組出現3例發熱、4例靜脈炎、5例肌肉疼痛、7例惡心嘔吐，不良反應發生率2組患者差異無統計學意義 （ P >0.05）。

3 討論

在全球范圍內，前列腺癌（PCa）是最常見的男性惡性腫瘤，也是男性癌癥死亡的第四大原因 ?［6］。骨骼是PCa中最常見轉移的部位，也是引起死亡的主要原因，骨轉移可分為成骨性、混合性及溶骨性，PCa骨轉移以成骨性轉移為主 ?［7］。PCa骨轉移經常引起疼痛和骨骼相關事件發生。前列腺特異抗原（PSA，Prostate specific antigen）是前列腺相關的一種抗原。PSA水平升高不僅與前列腺癌有關，前列腺炎和良性前列腺增生也會升高。研究表明，在前列腺癌患者中，絕大部分PSA為結合狀態，其游離PSA/總PSA比值低于良性前列腺增生患者或正常人。因此，PSA、f-PSA對于前列腺癌的診斷、治療具有重要意義 ?［8］。超低的PSA水平會降低前列腺特異性生存率，但是，在PCa患者中，PSA水平是獨立的預后因素 ?［9］。堿性磷酸酶（ALP）是一種在成骨細胞表面表達的酶，在血清中，ALP水平的變化長期以來一直被用作骨骼更新和成骨活性的指標，并指示PCa引起的骨轉移性疾病的程度。由于血清ALP水平測量的優越性及其可負擔性和可及性，除PSA之外，血清ALP水平常常預示PCa骨轉移患者預后及療效 ?［10］。研究顯示，PSA、f-PSA、ALP 三者聯合檢測對前列腺癌骨轉移具有較高的診斷價值 ?［11］。本研究中觀察此三項指標，具有一定意義。

欖香烯（elemene）是從天然中草藥姜科植物溫莪術（溫郁金）中提取出的萜烯類化合物，具有廣譜抗腫瘤作用，欖香烯乳注射液主要成份為β-、γ-、δ-欖香烯混合液，欖香烯注射液于1994年獲得中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于治療各種癌癥和骨轉移 ?［12］。在多種實體瘤的治療中臨床療效顯著，具有抗瘤譜廣、臨床療效確切、毒副作用小等特點。本品合并放、化療常規方案對肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、腦瘤、骨轉移癌等惡性腫瘤可以增強療效，降低放、化療毒副作用。并可用于介入、腔內化療及癌性胸腹水的治療 ?［13］。其抗腫瘤主要分子機制是抑制腫瘤的生長和增殖，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移，增強放化療的敏感性，調節免疫系統和逆轉多藥耐藥性 ?［14］。雙膦酸鹽 ?［15］是焦磷酸鹽類似物。能抑制骨組織中前列環素和細胞因子的作用，并通過下調網狀內皮系統減少破骨細胞的數量，從而通過誘導破骨細胞的凋亡來防止骨質吸收。雙膦酸鹽包括第一代：依替膦酸鈉；第二代：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉；最新一代：阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉以及唑來膦酸。其中唑來膦酸是PCa骨轉移患者最常用的藥物。本研究中發現欖香烯乳注射液聯合唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移具有增效作用。

本研究比較2組患者治療前后VAS評分、卡氏評分、臨床療效、血清學指標（PSA、f-PSA、ALP）以及不良反應，表明中成藥欖香烯乳注射液對前列腺癌具有一定治療作用，對前列腺癌骨轉移具有明確的抑制作用，且對患者不良反應小，并且對唑來膦酸具有明顯增效作用，然而本研究樣本量尚少，具有一定局限性，研究工作尚在進一步進行中。

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（收稿日期：2022-10-24）