MRI影像組學聯合分子分型預測乳腺癌復發的研究進展

徐可佩 岑欣怡 黃可玲 吳馨雨 張睿馨,2

乳腺癌已超過肺癌成為全球發病率最高的腫瘤［1］。乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，目前臨床上主要通過免疫組織化學標志物雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及細胞增殖抗原標志物Ki-67（antigen identified by monoclonal antibody Ki-67，Ki-67）的表達情況將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型和三陰性乳腺癌（triple-negative breastcancer，TNBC）4種分子分型［2］。不同分子分型的乳腺癌在侵襲性和治療敏感性上差異很大，因此明確分子分型可在指導乳腺癌治療選擇、預后評估等方面發揮重要作用。但作為有創的病理檢查，分子分型的檢測結果僅能顯示其中一小部分病灶的狀態，而且即使是相同分子亞型的乳腺癌依舊存在較高的異質性，因此迫切需要尋找一種在分子亞型基礎上可提供額外信息的無創手段以實現對同一亞型患者的進一步分層，從而有利于為患者提供更為個體精準的診療方案。

影像組學通過高通量提取圖像特征的方式可以無創、動態地反映腫瘤的整體狀態和肉眼不可見的差異，聯合影像組學和分子分型有利于為同一亞型的乳腺癌患者提供更準確的風險分層，從而提高復發預測準確性，為患者提供更合理的治療和隨訪方案，符合當前個性化治療時代的要求［3-4］。

本文主要通過綜述MRI影像組學在聯合分子分型預測乳腺癌復發中的研究進展，以期為后續研究提供借鑒。

MRI影像組學概述及其在乳腺癌復發中的應用

1. MRI影像組學概述

影像組學的概念由Lambin等［5］在2012年提出，影像組學是一種從標準醫療成像中提取定量圖像特征的高通量挖掘技術，能夠提取數據并提供大量可反映腫瘤形狀和異質性的紋理特征，在臨床決策中發揮著越來越重要的作用。目前的影像組學研究大致可分為以下五個階段：數據收集，病灶勾畫，特征提取，特征篩選和模型建立。2017年Lambin等［6］提出影像組學質量評分（radiomics quality score，RQS）以盡可能實現對影像組學研究的科學完整性和臨床相關性的標準化評估，從而有利于提高研究質量，增強模型的可行性。近年來，隨著多學科研究的快速發展，影像組學與基因組學、蛋白組學、免疫學等的聯合應用在腫瘤領域表現出巨大的潛力。其中MRI由于具有多方位、多參數成像且軟組織分辨率高的優勢而在乳腺疾病中應用廣泛，而MRI影像組學也已被廣泛用于乳腺癌的診斷、治療監測和預后評估的研究［7-8］。

2. MRI影像組學在乳腺癌復發中的應用

MRI影像組學在乳腺癌復發預測中的應用已得到不少研究者的探討。在Park等［9］的研究中，學者們發現從基線圖像中提取的4個二階紋理特征可用于評估侵襲性乳腺癌患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）。但是，腫瘤內不同區域可能反映不同的生物學信息和預后潛力，而對整個腫瘤的放射學分析無法有效捕獲這些信息，因此Fan等［10］根據3種動態增強模式將每個腫瘤劃分為多個亞區，最終發現亞區模型能顯著改善全腫瘤模型（AUC=0.59）在乳腺癌復發評估中的性能，其中與早期達峰時間有關的亞區模型表現出最佳性能（AUC=0.807）。而Wu等［11］則根據病灶的動力學和灌注參數對腫瘤進行亞區劃分，并利用多區域空間相互作用（multiregion spatial interaction，MSI）矩陣提取了22個圖像特征，最終發現基于灌注亞區所定義的多區域影像特征是乳腺癌患者無復發生存期（recurrence free survival，RFS）的獨立預測因子。

腫瘤細胞的發生發展不僅受其自身固有的生物學控制，還會受到腫瘤微環境的調控［12-13］。許多研究發現瘤周影像組學通過無創反映腫瘤微環境的變化在乳腺癌的療效監測、復發預測及預后評估中均起著重要作用［14-16］。在Xu等［17］的研究中，學者們從183例浸潤性乳腺癌患者的動態對比增強（DCE）-MRI圖像中提取了208個瘤內和瘤周放射學特征后，利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法構建預測模型，最終發現瘤內和瘤周的聯合模型能為乳腺癌的復發預測提供更有價值的信息。

由于腫瘤微環境包含了免疫細胞、淋巴血管及細胞外基質等不同的組分，因此對單個組分進行分析可能有助于將紋理特征與特定生物標志物相聯系，從而更好地輔助臨床的治療選擇，因此Han等［18］開發了一種與免疫相關的組學評分來預測乳腺癌復發。學者們首先利用LASSO模型得到由7種不同免疫細胞組成的免疫評分，然后利用遞歸特征消除和隨機森林方法構建與免疫評分相關的組學評分，該組學評分包括15個瘤內特征和6個邊緣特征，最終發現該組學評分不僅可反映免疫細胞狀態，而且在對不同復發風險的患者進行風險分層時表現出較好的性能，其中低評分組的5年RFS和總生存期（overall survival，OS）分別為91.49%和91.32%，而高評分組的5年RFS和OS分別為84.09%和82.94%。

綜上所述，MRI影像組學通過高通量提取肉眼不可見的圖像特征在乳腺癌復發預測中表現出巨大的潛力，但是目前大多數的MRI影像組學預測模型并不是針對特定分子分型的，這可能會導致研究的納入患者同質性欠佳，影響模型結果的因素過多，從而降低模型性能的可信度和臨床應用。因此將影像組學和分子分型相結合可能有助于提高模型性能，改善風險分層的準確性，提高患者的生活質量。

MRI影像組學聯合分子分型預測乳腺癌復發

相較于基于整個乳腺癌群體構建的模型，在特定分子亞型基礎上建立的預后模型能表現出更好的預測性能，同時，將MRI影像組學模型與單個特定分子標志物聯合也被發現可改善模型的預測準確性［19］，因此MRI影像組學聯合分子分型有望在乳腺癌復發評估中發揮重要作用。

1. MRI影像組學預測特定分子分型乳腺癌的復發

不同分子亞型的乳腺癌具有不同的復發潛力，因此目前有不少學者開始研究MRI影像組學在預測乳腺癌特定分子亞型復發上的作用。相較于Luminal型乳腺癌，TNBC和HER2過表達型乳腺癌具有侵襲性強、復發風險高、預后差等特點［20-21］。Kim等［22］利用LASSO回歸從對比增強T1加權圖像和T2加權圖像中篩選出GLDM、GLSZM等5個紋理特征，最終發現選定的5個影像組學特征與TNBC的DFS顯著相關。而Koh等［23］納入了231例TNBC患者并根據DCE-MRI第二期圖像建立影像組學復發預測模型，最終發現聯合模型的C指數（index of probability of concordance，C-index）可顯著高于臨床模型，分別為0.97和0.879。

相較于對不同序列或同一序列的不同期相分別進行特征提取，聯合多個期相提取的時間紋理特征通過反映腫瘤的動態變化可提供額外的信息。Xia等［24］根據新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）前TNBC患者的DCE-MRI圖像構建了影像組學模型，最終發現根據GLCM、NGTDM等特征建立的模型可用于預測TNBC患者的DFS，而且用于表征紋理隨時間變化的圖像特征比一般特征的預測能力更佳，這可能是因為根據動態相位獲得的紋理特征更能捕獲時間異質性和腫瘤灌注信息。而Li等［25］探究了基于四期T1加權成像所提取的時間紋理特征對術前接受NAC的HER2過表達型乳腺癌患者預后的預測價值，最終發現由12個時間紋理特征構成的影像組學評分是評估HER2過表達型乳腺癌DFS的獨立生物標志物，而基于影像組學-臨床病理因素的聯合諾模圖則在單獨臨床模型的基礎上顯著改善了對DFS的個體化評估，聯合模型訓練集和測試集的C指數分別為0.974和0.917。Ma等［26］則通過提取NAC前后兩個時期的DCE-MRI圖像紋理特征來表征由于NAC所帶來的腫瘤異質性變化，研究發現根據兩個時期建立的模型性能明顯優于單時期模型，其AUC高達0.933，準確性達88.4%。但是，納入多個檢查期相或研究時期可能會增加不必要的工作量，同時也縮小了模型適用的患者群體，因為部分患者可能并不具備多期相或多時期的影像信息及圖像，因此多期相或多時期模型的價值需要更多前瞻性研究的證實。

除了對腫瘤變化的時間縱向評估，在橫向評估上，瘤周也被發現可以帶來更多的預后信息。有研究［27］發現瘤周區域的紋理特征可反映出不同亞型乳腺癌腫瘤微環境的差異，因此瘤周紋理特征或許可以為提高復發預測準確性提供幫助。Kamiya等［28］在多期相的基礎上聯合瘤內和瘤周紋理特征探究影像組學特征對TNBC患者RFS的預測能力，學者們首先對T2加權圖像、DCE-MRI和DCE-MRI減影圖像的瘤內和瘤周感興趣區進行二維紋理提取，然后通過多因素分析發現延遲期DCE-MRI減影圖像的周圍差異紋理特征可預測術前接受NAC的TNBC患者的預后。但是，目前對于瘤周區域的劃分并沒有共識，因此對瘤周模型性能的評估還有待進一步完善。

綜上所述，MRI影像組學可為同一分子亞型乳腺癌的復發風險分層提供更多有用的信息，從而提高預后評估準確性，并有利于為患者制訂更合理的治療方案。但是，目前的大多數研究都缺乏外部驗證，從而在模型構建過程中增加了選擇偏差和過擬合的可能性，同時，對于病灶勾畫區域的選擇尚無統一的標準，手動勾畫可能存在較大的主觀性，因此未來可以進一步完善病灶自動分割的評估標準，盡可能減少主觀偏差。

2. MRI影像組學聯合特定分子標志物預測乳腺癌復發

除了直接探究MRI影像組學在預測特定分子亞型乳腺癌復發上的作用，研究者們還發現影像組學結合單個或多個分子分型的生物學標志物可為預測乳腺癌復發帶來改善。Rabinovici-Cohen等［29］先納入ER、PR等多個臨床病理因素構建單獨的臨床模型，然后在此基礎上篩選出滿足圖像要求的患者構建聯合模型，最終發現納入影像組學特征的聯合模型的預測能力要優于臨床模型。而Nam等［30］則單獨聯合Ki-67構建臨床-影像聯合模型，最終發現該模型可用于區分ER陽性患者的復發風險高低，Ki-67表示細胞增殖的活躍程度，Ki-67表達水平高則提示預后不良。Jacobs等［31］在Ki-67的基礎上聯合多參數成像構建聯合模型，最終發現聯合多參數MRI的組學特征和臨床數據比基因檢測更能準確評估局部和全身復發的風險。除此之外，當前免疫學領域發展迅速，Han等［18］發現ER結合放射免疫評分（radiomics immunoscore，RIS）也可提高預測準確性。

綜上所述，無論是針對特定乳腺癌分子亞型而構建的MRI影像組學模型，還是結合單個或多個分子分型的生物學標志物而構建的聯合模型，都體現出了MRI影像組學聯合分子分型在預測乳腺癌復發中的潛力。

問題和展望

綜上所述，影像組學聯合分子分型在乳腺癌復發中的研究已成為熱點，建立針對特定分子亞型或結合特定分子標志物的影像組學模型符合當前個性化治療的要求。但是，目前針對特定分子亞型的影像組學研究還在探索中，大多數影像組學研究仍為單中心和回顧性，并通常使用單一的MRI檢查方案和設備，以此建立的模型是否適用于其他機構或其他檢查設備還有待證實。同時，由于病灶勾畫和特征篩選等過程缺乏標準化評估，也可能會限制模型的可推廣性和可重復性。

在分子分型方面，對生物學標志物的病理評估可能由于標本取材差異和人為判讀而存在誤差，且由于對Ki-67等分子標志物截斷值尚存在爭議而導致乳腺癌分子分型標準不一，這可能會限制在生物學標志物基礎上構建的影像組學模型的性能提高。同時，聯合臨床病理因素、影像組學特征等建立的聯合模型是否能為臨床帶來更多有價值的信息也需要進一步證實，因此未來需要更多更大規模的多學科聯合研究以探討和驗證影像組學聯合分子分型對預測乳腺癌患者復發的益處，同時未來可通過結合深度學習、基因組學、病理組學等多領域進一步改善模型預測性能，為臨床個體化精準治療提供幫助。