入射角度對哮喘藥物顆粒局部沉積率的影響*

馮森,嚴思鑫,崔彪,張治國

(河海大學 機電工程學院,常州 213002)

0 引言

哮喘屬于慢性氣道的炎癥性疾病,臨床上以氣道高反應性、可逆性氣流受限以及氣道重構為主要特征,發作時會導致喘息、氣急、胸悶、咳嗽和呼吸困難,嚴重時,甚至會導致死亡。據統計,哮喘已成為我國第三大致死疾病[1-3]。目前我國是哮喘死亡率最高的國家之一,且隨人口老齡化加劇和空氣污染等問題,哮喘的患病率仍在不斷增加[4-7]。

哮喘無法被治愈,只能通過藥物進行緩解[8]。吸入給藥由于可直接作用于呼吸道,具備起效快、所需劑量少、便于攜帶和全身性不良反應少等優點[9],已成為公認的治療肺部疾病最安全有效的方法[10-11]。然而,吸入療法在臨床應用中仍存在一系列問題,包括:藥物進入呼吸道過程中,因在口腔、咽部和喉部等多個部位發生沉積,導致真正進入病理部位的藥物極少[12];同時,因哮喘患者存在個體差異性,哮喘藥物需遞送的部位也不盡相同[13]。為此,本研究采用計算流體動力學(computational fluid dynamics,CFD)的方法,通過分析哮喘藥物顆粒的入射角度對局部沉積率的影響,以探究通過改變哮喘藥物顆粒的入射角度來調整靶向給藥的可能性。

關于哮喘藥物顆粒在體傳輸的計算機數值模擬,國內外的相關研究已取得了一定進展。Kaveh等[14]建立了完整的呼吸道數值模型,支氣管精細至第四代分支,計算采用低雷諾數k-ω模型,探究在30、60、90和120 L/min不同吸入流速下,氣溶膠顆粒的局部沉積情況。結果發現,隨著吸氣流量的增加,藥物顆粒在呼吸道內的沉積增多,此外,支氣管右支的顆粒沉積大于左支,其原因為左肺的支氣管氣道比右肺的氣道窄且長,氣流在左、右氣道間分布不均勻。Rahman等[15]通過CFD方法模擬支氣管中的顆粒沉積。結果發現,不同大小的顆粒沉積在不同級數的支氣管中,隨著直徑減小,顆?？傻竭_更深的氣道。雖然已有大量相關研究,但關于不同入射角度對哮喘藥物局部沉積率的影響尚不明確。因此,本研究建立包括口腔、咽腔、喉腔、主氣管以及G1-G5支氣管的近生理呼吸道模型,以模擬吸入過程中哮喘藥物顆粒在人體呼吸道的沉積過程,探究不同入射角度對藥物顆粒局部沉積率的影響。

1 材料與方法

1.1 模型和材料

本研究首先基于CT數據(江蘇省鎮江市第四人民醫院提供、26歲男性受試者、掃描層厚0.625 mm),通過Mimics Medical 21.0軟件提取人體呼吸道的解剖結構數據,隨后結合Geomagic Design X 2019重建人體呼吸道的三維數值模型(圖1),包括口腔、咽腔、喉腔、主氣管及部分支氣管結構(G1-G5)。

圖1 人體呼吸道三維數值模型

1.2 假設與邊界條件

基本假設:

(1)假設空氣為不可壓縮粘性牛頓流體,初始壓力P0=101.325 kPa,密度ρ=1.139 kg/m3,運動粘度μ=2.002 kg/(m·s);

(2)藥物顆粒在運動中不會發生破碎和分裂;

(3)單個藥物顆粒在呼吸道中的狀態,只考慮其受重力(G)、Stokes阻力(Fst)、Saffman升力(Fsa)、虛擬質量力(Fv)和壓力梯度力(Fp),其在呼吸道中運動時,不受熱泳力影響[16];

(4)呼吸道壁面設置為無滑移剛性壁面,由于呼吸道壁面覆蓋了黏液,所以當藥物顆粒與壁面發生碰撞時,則判定其被“捕獲”,即發生沉積。

本研究只考慮給藥的吸氣過程,口部為氣流和顆粒的入口,入口邊界條件采用質量流量入口,通過編寫用戶自定義函數,控制吸氣流量與吸入時間間的關系,見圖2[17]。各支氣管末端均為氣流出口,采用零壓力出口邊界條件[18-19]。當藥物顆粒隨氣流從支氣管末端排出時,則判定顆粒進入肺部。

圖2 吸氣流量與吸入時間的變化曲線圖

1.3 求解

首先對重建的人體呼吸道三維數值模型進行網格劃分,經網格無關性驗證,選取網格數為2 848 267,節點數為520 016的模型;然后,將網格文件導入Fluent軟件進行計算流體動力學分析,力學模型選取剪切應力傳輸模型(shear stress transfer, SST)k-ω湍流模型[20]。

哮喘藥物選取硫酸沙丁胺醇吸入劑,相關物理參數見表1,藥物顆粒的入射角度示意圖,見圖3,入射角度從0°至60°,每間隔5°選取一次。

表1 硫酸沙丁胺醇相關物理參數及取值

圖3 藥物顆粒入射角度示意圖

因呼吸道中存在多處截面面積突變情況,流場在某些截面上會達到較高的雷諾數,所以流動結構不僅存在層流,也存在湍流,而SST k-ω模型能夠再現層流、過渡流和完全湍流的行為,因此,本研究運用該模型進行數值模擬,輸運方程如下[21]:

連續性方程:

(1)

動量方程:

(2)

k方程:

(3)

ω方程:

(4)

其中,v和x分別表示速度分量和空間坐標;t、ρ、P、u、uT、τij、k和ω分別代表時間、密度、壓強、分子運動粘度、湍流粘度、雷諾應力張量、湍動能和比耗散率;α、β、β*、σk和σω為湍流常量;下標i、j表示不同方向的坐標和速度分量[22]。

2 結果

2.1 呼吸道內流場分析

呼吸道內流場主要受吸氣流量影響,本研究探究吸氣流量為30 L/min時的呼吸道內流場情況[23]。由圖4可知,當吸氣流量為30 L/min時,流場的最大速度為10.64 m/s,對于上呼吸道,可見在軟腭及喉部速度較高,因為此處氣道較為狹窄,氣流流經時加速產生喉射流[24],而主氣道左側壁面速度低于右側壁面,是因為氣流流經時產生了二次流現象[25];對于下呼吸道,流場速度較為平穩,可觀測到左側支氣管內流速高于右側支氣管。

圖4 人體呼吸道速度流線圖

2.2 人體呼吸道內哮喘藥物顆粒的傳輸

研究哮喘藥物顆粒在人體呼吸道內的傳輸模式[26]將有助于探究顆粒在人體呼吸道內的輸送規律,以實現減少藥物顆粒在非病理部位的沉積。圖5是吸氣流量為30 L/min時的顆粒傳輸圖,顆粒在0.2 s時從口部入射直到0.38 s,以下為顆粒在0.25、0.3、0.35、0.4、0.5和0.6 s時的速度和位置信息。顆粒從口部入射時,初始速度較低[27],隨著時間的延長,由于顆粒更多的受到重力影響,顆粒速度逐漸增大;當顆粒到達咽部和喉部交界處時,部分顆粒速度將陡然降低,同時還可觀測到靠近主氣管上端壁面的顆粒速度也較低;當顆粒到達下呼吸道時,可見顆粒多聚集在支氣管分叉處的下側。

圖5 不同時刻下顆粒在呼吸道內的傳輸

2.3 入射角度對哮喘藥物顆粒局部沉積率的影響

為探究不同入射角度下,哮喘藥物顆粒局部沉積率的變化規律,需定量分析藥物顆粒在不同部位的沉積。對人體呼吸道不同部位進行劃分,見圖6。

圖6 呼吸道模型區域劃分

由此引入沉積率(deposition fraction,DF)[28],分別計算口腔、咽腔、喉腔、G0-G5級支氣管及肺部區域的沉積,見式(5):

(5)

圖7為呼吸道內各部位沉積率隨藥物顆粒入射角度的變化規律。通過Origin 2019b進行非線性曲線擬合后可以發現,哮喘藥物顆粒較多地沉積在口腔及肺部,而在咽腔、喉腔及G0-G5支氣管的沉積較少。入射角度對藥物顆粒的沉積率影響較為明顯,隨入射角度的增大,顆粒在口腔的沉積率呈先降低后升高趨勢;在咽腔、喉腔、支氣管以及肺部的沉積率則呈先升高后降低趨勢。當入射角度為0°時,藥物顆粒在口腔的沉積率為54.59%,在肺部的沉積率為35.91%,在咽腔、喉腔及G0-G5支氣管的沉積率分別為1.43%、4.53%和3.54%;當入射角度為30°時,藥物顆粒在口腔的沉積率達到最低值35.04%,在口腔和肺部的顆粒沉積率隨入射角度的增大,變化幅度較大,分別下降19.45%和升高9.78%,而在咽腔、喉腔以及G0-G5支氣管處顆粒沉積率的增幅較小,分別為3.79%、3.88%以及2.16%。

圖7 呼吸道內各部位沉積率隨藥物顆粒入射角度的變化規律

3 討論

本研究采用計算流體動力學的方法對吸入式哮喘藥物的入射角度展開了數值分析,探尋其與哮喘藥物顆粒局部沉積率間的相關性。結果發現,顆粒的入射角度可影響藥物顆粒在口腔及其在肺部的沉積率,且隨入射角度的增大,在口腔下側的沉積率減少,而上側的增加;當入射角度為30°時,藥物顆粒在口腔處的沉積最低,在肺部的沉積最高。

4 結論

本研究通過計算流體動力學方法研究哮喘藥物顆粒在人體呼吸道內的沉積規律,并定量化分析了入射角度對哮喘藥物顆粒局部沉積率的影響,確定最優入射角度。本研究結果可為下氣道靶向給藥策略提供重要的理論依據。