類風濕關節炎合并肌少癥的研究進展

趙亞菲　潘文萍　王占奎

【摘 要】 肌少癥是類風濕關節炎常見的并發癥，近年來，在類風濕關節炎患者臨床研究中觀察到肌少癥的發生率增高。肌少癥的發生嚴重影響類風濕關節炎患者的生活質量，增加了發生其他并發癥的風險，甚至出現不良臨床結局。因此，對類風濕關節炎發生肌少癥的發病機制、干預措施和治療進行總結，以期尋找干預靶點，早期干預肌少癥，提高患者生活質量。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；肌少癥；相關因素；研究進展；綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性滑膜炎為基本病理改變，以進展性、侵蝕性關節炎為特征的自身免疫病。疾病病程中常引起關節和關節周圍軟組織，包括肌肉、肌腱、韌帶等的破壞，通常合并肌量減少或功能喪失。肌少癥是肌肉數量和質量的減少，導致其功能減退的臨床綜合征。與增齡相關的肌少癥稱原發性；也可繼發于各種全身疾病，尤其是慢性消耗性疾病、神經肌肉疾病、營養內分泌性疾病。研究發現，RA發生肌少癥的相對風險比為1.83［1］。RA加速肌少癥進程，而肌少癥增加RA殘疾和骨折等不良預后結局，兩者相互影響。肌少癥已成為評估RA患者遠期預后的重要預測因子。各種疾病發生肌少癥有共同的病理生理機制，但又存在一些差異。關注RA合并肌少癥的發病機制、干預措施和治療對改善疾病轉歸，提高患者生活質量具有重要臨床意義。

1 定義和診斷標準

肌少癥一詞最早由ROSENBERG于1989年提出，描述骨骼肌肌肉數量及肌肉質量隨著年齡的增長而減少，以及由此帶來的功能下降和死亡風險。首先在老齡人群中受到關注，其后發現各種慢性疾病均可發生肌少癥，與原發病共同影響患者預后結局。肌少癥作為獨立的合并癥，其發病率較高、進展十分隱匿、呈漸行性加重且不良影響較廣泛，使之成為關注熱點，并于2016年納入ICD編碼分類。因此，肌少癥不再囿于年齡相關，內涵更廣泛。2019年歐洲老年肌少癥工作組（EWGSO）和國際肌少癥工作組（IWGS）達成了共識，肌少癥的定義：全身肌肉質量和（或）力量下降，由此導致的身體功能和生活質量降低，機體殘疾和死亡等不良風險增加的臨床綜合征［2］。

診斷肌少癥主要來自3個方面的評估：肌肉量、肌力、身體功能。2010年以來，診斷共識根據推出組織的不同而存在差異，主要在診斷方法和具體的參數值兩個方面存在差異，肌少癥的概念和內容包含方面并無本質差別。2019亞洲肌少癥診斷與治療共識，①肌肉量：四肢骨骼肌指數，男性≤7.0 kg·m-2，女性≤5.4 kg·m-2；生物電阻抗（BIA），男性≤7.0 kg·m-2，女性≤5.7 kg·m-2。②肌力：男性手握力 < 28 kg，女性手握力 < 18 kg。③身體功能：6 m步速 < 1.0 m·s-1或5次起坐時間≥12 s，或簡易體能測量表得分≤9分。滿足① + ②或① + ③為肌少癥期；同時滿足① + ② + ③

為重度肌少癥期。2021年我國肌少癥工作組基于國內的數據研究，提出了肌少癥的診斷策略和切點值。建議使用SARC-F（≥4分）或SARC-CalF（≥11分）問卷評定肌肉功能早期識別和篩查可能患有肌少癥人群。采用10 m步速、功能性伸展測試（FRT）、計時起立行走（TUG）、Berg平衡量表（BBS）、軀體簡易功能量表（SPPB）等多維度評估軀體功能，以判斷機體肌肉功能下降程度。社區醫院使用BIA，男性 < 7.0 kg·m-2，女性 <?5.7 kg·m-2。大型醫院采用雙能X線吸收法（DXA）測定肌肉質量（DEXA）明確肌少癥診斷，DXA男性 < 7.0 kg·m-2，女性 < 5.4 kg·m-2。

2 流行病學

RA合并肌少癥的患病率報道差異較大，其原因是研究納入患者的種族、年齡、病程、疾病嚴重程度、肌肉質量測量方法，以及評判肌少癥的標準等方面存在較大差異?；?2項研究數據，RA合并肌少癥的發生率在10.1%～45.1%，中位數為29.1%。與無RA的患者相比，RA患者的骨骼肌質量較低，導致肌少癥的患病率顯著高于正常人群。NGEULEU等［3］納入123例18歲以上的RA患者，用DXA測量全身和身體部位的脂肪量、肌肉量和骨量，39.8%的RA患者患有肌少癥，41～50歲是肌少癥高發年齡，其中男性患病率低于女性。我國學者龔勛等［4］對267例RA患者研究發現，RA合并肌少癥的發生率為55.8%，較同齡人群高出46.8%?？傮w來講，RA合并肌少癥發生率不僅與年齡相關，女性、長病程、高疾病活動度、關節功能障礙、關節畸形都是危險因素；然而，患者體質量指數（BMI）是保護因素。楊樂等［5］研究468例RA患者，結果顯示，BMI消瘦組和正常組RA患者肌少癥發生率高于超重或肥胖組，RA發生肌少癥組患者的BMI低于RA未發生肌少癥組。由此可見，低BMI的RA患者發生肌少癥的風險更高。

RA合并肌少癥患者有較高的跌倒、骨折和心血管、代謝疾病的發生率。類風濕性惡病質是特殊情況，這是較肌少癥更為嚴重的合并癥，指身體整體成分（包括肌肉和脂肪）的衰竭和喪失狀態。據薈萃分析，類風濕性惡病質并不少見，患病率為15%～32%［6］。

3 發病機制

肌少癥的發病機制尚未完全闡明。RA引起肌少癥的相關因素主要與運動障礙、營養不足、內分泌、炎癥因子等相關。肌少癥的分子機制包括線粒體功能障礙、肌細胞自噬改變、肌細胞凋亡加速和氧化應激等。

3.1 運動障礙 肌少癥的首要危險因素是缺乏運動。研究表明，運動能有效抑制肌萎縮中細胞凋亡因子表達，提高細胞線粒體生物合成，增強代謝酶的活性，從而維持肌肉功能，增加肌肉收縮力。此外，運動可通過多種機制發揮抗炎作用改善及預防肌少癥。運動通過增加腎上腺素、皮質醇、生長激素、催乳素等內分泌物質影響白細胞的趨化和功能，降低內臟脂肪含量，減低促炎脂肪因子如瘦素、視黃醇結合蛋白4、脂蛋白-2、白細胞介素（IL）-18、

人單核細胞趨化蛋白-1等的水平；調控組織局部細胞因子環境，改變CD4+ T細胞重塑，同時減少免疫細胞Toll樣受體的表達［7-8］。生理狀態下，大約50歲開始，肌纖維數量逐漸下降，尤其是久坐不動的患者下降更為明顯。RA患者隨著病程的延長，殘疾及功能受限發生率升高［9］，因此，RA患者通常都缺乏體育活動，從而增加肌少癥發生的危險。

3.2 營養不足

3.2.1 維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，可通過核受體充當激素。其對骨骼肌的作用主要是使骨骼肌纖維數量及體積增加，并促進肌細胞增殖與分化以及合成肌肉蛋白。研究發現，維生素D在腎臟中通過代謝酶CYP27B1代謝轉化為活性1，25（OH）2D，而1，25（OH）2D又可抑制atrogin-1和組織蛋白酶L的表達，從而導致成肌細胞肌肉萎縮［10］。維生素D缺乏會降低腸道對鈣和磷的吸收，導致低鈣血癥和低磷血癥，從而使骨骼肌纖維萎縮、肌肉疼痛無力，甚至跌倒，以及肌少癥發生。維生素D缺乏在RA患者中較為常見，且女性多于男性，血清維生素D水平與RA嚴重程度及發生率呈負相關［11-12］。

ABOURZAAZK等［13］通過隊列數據庫對156例女性RA患者進行橫斷面研究，結果顯示，維生素D水平與嚴重肌少癥的高患病率以及肌肉質量、握力和步態速度的低測量值有關。

3.2.2 蛋白質 營養缺乏是引起肌少癥的重要危險因素，其中的蛋白質是參與肌肉合成代謝的重要營養物質［14］。維持骨骼肌內環境的穩定需要蛋白質及其他營養物質的充足供應［15］。膳食蛋白可能作為合成代謝觸發器，在肌肉蛋白合成中起關鍵作用［16］。蛋白質轉換是平衡分解和合成代謝以及維持肌肉質量平衡的關鍵。營養缺乏在RA患者中同樣存在，研究發現，5.8%～10.7%的RA患者存在厭食及與藥物相關的食欲減退，從而導致RA患者能量攝入不足和消耗增加，合成蛋白功能低下等［17］。

3.2.3 ω-3脂肪酸 ω-3脂肪酸是一類長鏈脂肪酸，具有許多有益的生物效應［18-19］。ω-3脂肪酸的抗炎癥特性有利于肌肉質量、力量和功能，它們可以預防低級別、與年齡相關的慢性炎癥性肌少癥的發展，且在膳食中補充ω-3脂肪酸對老年人具有潛在的益處［20］。研究發現，原發性和繼發性肌少癥患者中，補充ω-3脂肪酸似乎可以增加肌肉質量并防止肌肉分解代謝［21］。

3.2.4 其他營養物質 研究發現，抗氧化元素（維生素C、維生素E，類胡蘿卜素和微量元素銅、錳、硒、鋅）干預肌肉質量和力量，而礦物質（鎂）干預肌肉功能和性能，以及特定的生物成分，如酚類干預肌肉力量和質量。骨骼肌噬菌體研究評估了男女肌少癥患者的微量營養物質和常量營養物質的攝入量，分析顯示，肌少癥患者與非肌少癥患者相比，肌少癥患者攝入的2種常量營養物質（蛋白質、脂質）和微量營養物質（鉀、鎂、磷、鐵和維生素K）顯著減少［22］。

3.3 內分泌因素

3.3.1 糖皮質激素（GC） RA患者應用GC可以改善病情，但RA患者長時間應用大劑量GC會導致骨密度降低，增加肌少癥發生的風險。YANG等［23］

研究620例RA患者，與僅接受改善病情抗風濕藥（DMARDs）治療的患者相比，既往接受過GC治療的患者表現出較低的脂肪量和肌肉指標，特別是在下肢。研究發現，在成人RA患者中，GC與肌少癥呈正相關（OR = 1.46，95%CI = ［0.94，2.29］），研究之間存在中度異質性（I2 = 47.5%）［24］。

GC可調節蛋白質、脂肪以及碳水化合物的代謝，若長期應用大劑量GC則會誘導脂質沉積和骨骼肌萎縮，從而導致肌少癥發生。在分子/細胞水平上，GC通過激活發育和DNA損傷反應調節蛋白1抑制mTORC1，從而抑制蛋白質合成；GC還可直接刺激FoxO的轉錄，導致萎縮原的轉錄增加；GC還可通過增加肌生成抑制素轉錄和轉錄后修飾提高肌生成抑制素的水平，使肌少癥發生風險增加［25］。

3.3.2 肌生成抑制素 RA患者的滑膜組織中存在肌生成抑制素的高表達，從而抑制骨骼肌生長發育。研究發現，肌生成抑制素主要通過直接激活和增加FoxO的活性，抑制AKT/mTOR軸導致肌肉蛋白降解增加［26］。其分子機制是肌生成抑制素通過與激活素2型受體（ActRIIA/B）結合，使轉錄因子SMAD2和SMAD3磷酸化，從而激活轉錄因子SMAD2和SMAD3。通過激活SMAD轉錄因子，myostatin下調參與成肌分化的基因，如MyoD、myogenin和myf5，從而損害肌肉再生能力［27］。

3.4 炎癥因子 慢性炎癥是肌少癥的危險因素，它促進肌肉分解代謝，因此，RA患者的肌肉質量、力量比非RA患者低。RA發生機制為滑膜的巨噬細胞活化，產生大量炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1、IL-6等。研究發現，肌肉減少可能是TNF、IL-6、C反應蛋白等炎癥細胞因子水平升高導致［28］。其原因是炎癥因子主要通過抑制肌肉合成及增加肌肉降解，并通過誘導核轉錄因子-κB和ATP-泛素依賴蛋白質溶解通路，使肌肉蛋白的降解加快，從而促進肌肉質量的丟失，引起肌少癥，通過藥物、基因中和炎癥細胞因子，肌肉降解明顯減輕［29］。

3.5 分子機制 線粒體功能障礙、細胞凋亡和自噬，氧化應激等因素不僅是參與肌少癥的分子機制，更成為早期識別和監測病情的分子標記物。

3.5.1 線粒體功能障礙 線粒體功能障礙已被證實是骨骼肌老化和肌少癥發生的核心機制［30］。骨骼肌細胞對氧化代謝有強烈的依賴，使骨骼肌細胞極易受活性氧（ROS）過量產生影響。而畸形的線粒體、產生ROS的線粒體不能被有效清除且均聚集在細胞內，是肌少癥發生的重要原因。研究發現，骨骼肌細胞中存在大量的線粒體ROS，且在端粒區域積累單鏈斷裂，這可能會加速端粒侵蝕并觸發細胞衰老［31］。此外，抑制線粒體ROS的產生已被證明可以降低端?？s短的速率，延長肌肉細胞的存活時間，并恢復肌肉穩態，最終延遲肌少癥的發生［32］。因此，維持氧化還原平衡是減少肌少癥發生的一種潛在干預措施［33］。

3.5.2 細胞凋亡 肌核細胞凋亡是參與肌肉消瘦和骨骼肌萎縮的分子機制［34-35］。肌細胞在骨骼肌中呈現為多核性質，這使得肌細胞凋亡有其獨特的特征。凋亡級聯的激活導致單個肌核細胞和肌質的相對部分被移除，這一途徑導致纖維萎縮，而不是大規模細胞死亡。此外，凋亡信號可以通過激活泛素-蛋白酶體系統刺激肌肉蛋白降解，導致纖維萎縮，與清除肌核細胞無關［36］。蛋白質需要凋亡信號轉導肌肉萎縮的退化，肌肉蛋白水解和細胞凋亡密切相關［37］。骨骼肌纖維中有2個具有不同生物能量和結構的線粒體亞群體：肌下線粒體和肌間原纖維線粒體。其對凋亡刺激表現出不同的易感性，這可能是兩者參與不同的肌萎縮發病機制造成的［38］。

3.5.3 自噬 自噬激活是必不可少的細胞穩態，防止代謝廢物的積累。自噬是一種降解途徑，可以去除功能失調的細胞器和受損老化過程中的大分子。超重可以誘導老年人氧化和內質網應激，并迫使老年肌肉增加自噬機制的要求。自噬受損可能是衰老過程中肌肉發生功能障礙的主要原因，最終導致與年齡相關的骨骼肌丟失［39］。需要適當的誘導或精確調節自噬過程，并通過自噬改善線粒體質量控制，以維持骨骼肌質量［40］。

3.5.4 氧化應激 引起肌少癥發生的又一可能因素是氧化應激［41］。ROS可直接觸發肌肉萎縮和肌肉功能的喪失，并上調炎癥細胞因子如TNF、IL-6、IL-1的表達。因此，抗氧化劑被認為可以通過抑制ROS的產生對抗肌少癥的發展。在衰老過程中，由于呼吸鏈功能的改變和抗氧化細胞防御的受損，ROS的產生可能急劇增加。據報道，肉瘤可能是由ROS觸發的，ROS參與各種細胞信號過程。ROS可導致線粒體功能障礙，加速骨骼肌損傷和退化，可能導致肌少癥的發生［42］。

4 干預措施

目前，對于肌少癥的干預措施是營養和運動治療，肌少癥營養治療的重要組成部分是攝入蛋白質。歐洲工作組老年肌少癥第2版診斷標準指出，治療應包括提供最佳蛋白質攝入量和體育鍛煉［43］。日本肌少癥和衰弱癥協會制定的臨床實踐指南報告稱，每日2次使用3 g必需氨基酸進行干預可能會改善肌少癥患者的膝關節伸肌力量［44］。鍛煉習慣和豐富的體育活動可以預防肌少癥［45］。體育鍛煉，尤其是抗阻訓練，已被認為可有效改善社區老年人的骨骼肌質量、膝關節伸展力量、正常步行速度和最大步行速度［46］。報道還顯示，在進行6個月的相對簡單的日常鍛煉（如深蹲、單腿站立、腳跟抬高和20～30 min的步行）后，肌肉力量和身體功能得到顯著改善［47］。

5 小 結

綜上所述，RA是否合并肌少癥與患者年齡、病程、疾病嚴重度，以及全身狀態有一定的關系，應提高對肌少癥的認識，既要加強對RA患者肌少癥的篩查，又要在有效規范治療關節和骨骼的同時進行干預或治療RA患者的肌肉病變。國內對肌少癥的研究還處在起步階段，目前RA患者發生肌少癥的機制仍未完全明確，且尚缺乏統一定義以早期識別及缺乏防治措施。目前，我國缺乏中國人群患肌少癥的研究數據，以確立適用于我國肌少癥患者的診斷標準及治療指南。因此，對于肌少癥的確診及干預、防治措施仍需要更多的探索和研究，以降低RA肌少癥的患病率，提高患者生存率，改善生活質量與預后。深入研究RA肌少癥病理機制，尋找干預靶點，以期早期干預肌少癥，為防治RA肌少癥提供廣闊前景。

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收稿日期：2023-04-02；修回日期：2023-05-16