膽管導管內乳頭狀腫瘤的臨床病理特征與治療策略

趙 慧 莫佳妮（通訊作者）

（益陽市中心醫院，湖南 益陽 413000）

膽管導管內乳頭狀腫瘤（IPNB）為膽道系統上皮細胞衍生出的一種腫瘤，在臨床并不常見，約占膽道系統腫瘤的4%～20%[1]。大多數IPNB 患者可表現為反復發作的右季肋區疼痛、間斷性黃疸和發熱。盡管預后較膽管癌良好，但仍有導致急性膽管炎和膽管擴張的風險。因此，臨床對于IPNB 一旦發現即應施行手術切除治療。但不同臨床表現、組織病理特征均會對預后產生影響。本研究通過分析IPNB 的臨床及組織病理學特點，結合隨訪結果，進一步探討影響IPNB的臨床預后因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019 年1 月至2021 年1 月IPNB 患者60 例納入研究，其中：男38 例，女22 例；年齡35～76 歲；48 例臨床癥狀為間歇性腹部不適、反復發作的腹痛、體重減輕、發熱、黃疸及膽管炎反復發作；22 例合并膽總管結石，9 例合并肝內膽管結石，2例合并膽總管囊腫，1 例合并潰瘍性結腸炎。

1.2 方法 根據患者門診病歷、住院病歷記載及病理檢查記錄情況，對患者隨診、隨訪，依據原始記錄觀察患者臨床表現、血液生化檢查、影像學檢查、手術情況及術后病理組織學檢查結果，對膽管導管內乳頭狀腫瘤患者的各項因素逐項統計，并綜合分析評價。為進一步觀察IPNB 復發轉移與腫瘤增殖的關系，本研究中，具體分析了IPNB 復發病例，在收集的IPNB 復發病例中，腫瘤復發的時間間隔不同，復發次數各異。

1.3 觀察指標 （1）患者年齡、性別、腫瘤位置及大??；（2）術前檢查和術后病理組織學檢查結果；（3）治療情況；（4）隨訪及復發轉移情況。

2 結果

2.1 術前實驗室檢查 60 例患者影像上均有膽管擴張及膽管腔內腫塊，部分伴有肝內膽管結石或膽總管囊腫，實驗室檢查肝功能異常30 例、膽紅素升高25例、CEA 升高10 例、CA19-9 升高14 例，分別占總數的50.0%、41.1%、16.6%、23.3%，見表1。

表1 術前實驗室檢查

2.2 術后病理組織學檢查 60 例患者組織學亞型及細胞分化程度：胰膽管型28 例，腸型13 例，胃型15例，嗜酸細胞型4 例；16 例伴低級別上皮內瘤變，28例伴高級別上皮內瘤變，12 例伴浸潤性癌，8 例為管狀乳頭狀腺癌，4 例為黏液腺癌。

2.3 隨訪情況 對60 例病人進行隨訪，隨訪時間為（53±10）個月，隨訪中發現復發26 例：肝內膽管12例，肝外膽管14 例；CEA 升高及CA19-9 升高者18例；腫瘤大于3cm 者26 例；組織學亞型上胰膽管型15 例，腸型7 例，嗜酸細胞型4 例；細胞分化程度上伴高級別上皮內瘤變者14 例，伴浸潤性癌者12 例，轉移10 例，死亡7 例。

3 討論

IPNB 于1958 年首次報道，對于該疾病來說曾使用膽管囊腺瘤、膽管乳頭狀瘤等不同名稱，從而造成多項早期研究中有缺乏準確分類的情況存在，在以往研究中對此疾病的認知較片面。近年來，人們對IPNB的研究不斷深入，早發現、早診斷、早治療的病例越來越多，復發轉移病例及病死率顯著下降，這一結果無疑令人欣喜。膽管導管內乳頭狀腫瘤作為少見的膽道系統疾病，可發生于肝內外膽管樹的任何位置，一般起源于膽管上皮細胞，也可能來自管周腺體，表現為受累膽管不同程度擴張，膽管表面形成乳頭狀或絨毛狀腫瘤[2]。IPNB 屬于膽道系統腫瘤，是一種膽管癌前病變，惡變風險高，合并浸潤性癌后具有高度侵襲性[3]。

IPNB 病因及發病機制導管內乳頭狀瘤的病因和發病機制尚不十分清楚，有研究顯示與吸煙、膽石病及華支睪吸蟲病有關。有文獻報道從膽管結石發展為IPNB 需要6～8 年，而從原位癌發展為浸潤癌約需要1～2 年。約40%～80%的IPNB 可含有管狀乳頭狀腺癌、粘液腺癌或其它浸潤性癌的成分，表明IPNB 的惡變風險極高。

IPNB 的臨床特點[4]中老年人為好發群體，目前，IPNB 仍缺乏特異性的臨床癥狀，腫瘤發生位置是其主要決定因素，一、二級肝外膽管與肝內膽管病變更易引發臨床癥狀，發熱、腹脹、腹痛及黃疸等是主要臨床表現，有反復發作的膽管炎特征表現出來的患者占總數的36%。部分患者可伴有肝內膽管結石、潰瘍性結腸炎、Caroli 病、膽總管囊腫和結腸息肉病，影像上表現為膽管擴張及膽管腔內腫塊。

IPNB 實驗室檢查及影像學檢查意義IPNB 術前表現為具有較高的膽紅素、肝酶水平，這與腫瘤生長導致膽管炎、膽道梗阻引起肝功能損害及梗阻性黃疸在一定程度上相關，IPNB 患者部分具有較高的CA19-9、CEA 等腫瘤標志物水平，發生率一般在20%～30%左右，提示這一部分腫瘤可能發生了上皮的異型增生伴癌變，但在腫瘤良惡性程度的判定中，單純依據腫瘤標志物升高并不充分，由于在梗阻、炎癥、膽汁淤積的情況均會升高，因此術前對患者進行影像學檢查的診斷意義良好。管腔占位病變、膽管擴張等是IPNB 的典型影像學特征，達到了約100%的整體發生率。CT 檢查、MRI 檢查是IPNB 的主要影像學檢查方法，能將局限性與廣泛性擴張肝內外病灶、膽管清晰顯示出來。術后腫瘤切除標本大體上膽管腔明顯擴張，管腔內充滿灰白色或灰紅色息肉狀或菜花狀腫物，可有蒂與膽管粘膜相連，伴或不伴膽管壁侵犯，侵犯膽管壁者可伴管周腫塊形成，受累膽管呈單房或多房囊性擴張，囊腔間相互交通，各級膽管樹都可累及，周圍肝組織常因膽汁淤積而呈綠色。

病理形態學特征為膽管表面形成乳頭狀或絨毛狀腫瘤突起，乳頭以纖維血管為軸心，表面被覆分化良好的膽管上皮，組織學亞型分為：胰膽管型、腸型、胃型及嗜酸細胞型，大部分伴低級別、高級別上皮內瘤變或浸潤性癌。經手術治療后發現，IPNB 及伴低級別上皮內瘤變者整體預后較好，IPNB 伴高級別上皮內瘤變及浸潤性癌者預后較差。免疫組織化學染色上，幾乎所有IPNB 均表達膽管上皮、腸胃上皮的標記物，如CK7、CK20 及CDX2、MUC5AC 等，表明IPNB 在發生過程中既保留了膽管上皮的免疫表型，也獲得了胃腸道上皮的免疫表型。分子病理中，有文獻報道30%～80%的IPNB 患者中存在k-Ras12 密碼子的點突變，突變率隨上皮異型性增加而增加，K-ras在多中心IPNB 中存在雜合性突變，40%的IPNB 中存在P53、DPC4 等位基因缺失、P16 基因啟動子甲基化，25%的IPNB 可見CTK11/LKB1 基因的失活，10%的IPNB 存在PIK3CA/AKT 突變和16 號染色體活性喪失，少數IPNB 中存在B-raf 基因的突變。導管中的乳頭狀瘤具有相對復雜的分子病理改變和組織學亞型特征，可導致不同水平的血液生化水平的改變以及復雜病變患者的繼發病變，且容易合并上皮異型增生和浸潤性癌，導致不同的預后。

本研究中將可能影響IPNB 臨床預后的因素進行了綜合統計分析，發現患者年齡、腫瘤組織學亞型與細胞分化程度、是否伴浸潤性癌、腫瘤大小與患者的臨床預后有直接關系，患者發病年齡大、腫瘤大于3 cm、組織學亞型為胰膽管型及嗜酸細胞型、腫瘤細胞低分化，伴高級別上皮內瘤變及伴浸潤性癌是腫瘤復發及轉移的危險因素，病程長短與臨床復發亦有關，患者性別、腫瘤發生部位均與復發無顯著關聯。有研究報道，評判影響IPNB 預后因素的標準時，以患者出現癥狀到手術切除腫瘤為止，把6 個月時間間隔作為劃分影響IPNB 預后的危險因素標準，認為IPNB 病程短于6 個月，臨床預后較好，病程大于6 個月者預后較差，病程越長，IPNB 復發的可能性越大，從臨床角度分析，影響IPNB 預后的因素是多方面的，IPNB是否復發不僅取決于早期正確的診斷，重要是取決于臨床上對IPNB 采取及時有效的手術治療[5]。結果表明，早期正確診斷進行及時治療，盡量縮短病程可能是防止IPNB 復發的有效途徑和重要因素。根據臨床表現、影像學特點、病理形態學特征及免疫組織化學檢查，膽道導管內乳頭腫瘤診斷的準確性已相對較高。我們需進一步加強對IPNB 的研究和了解，提高患者臨床診斷的準確性，為患者的精準診斷和治療提供幫助。