11例小兒孤立性高磷酸酶血癥臨床特點與診療分析*

唐月明,侯立安,張穎,劉荔,蘇玉君,劉欣,王健,李梅,馬明圣,宋紅梅,夏良裕(中國醫學科學院北京協和醫院 .檢驗科,.內分泌科,.兒科,北京 100730)

堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)廣泛存在于肝臟、腎臟、骨骼、腸道等多種器官組織中,血清ALP升高常見于肝臟與骨代謝相關疾病。血清ALP水平與性別、年齡有關,尤其在嬰幼兒與青春期,因骨代謝活躍,其水平可達成人的數倍。我們在臨床工作中偶爾會遇到兒童患者不明原因的孤立性ALP水平顯著升高,表現為ALP結果達到兒童參考區間上限的數倍到幾十倍不等,而其他實驗室指標、相關檢查結果與臨床癥狀都不支持肝臟、骨代謝相關疾病,難以明確診斷,醫生和患兒家長均可能因此受到困擾。我們對本院近6年小兒不明原因ALP升高病例進行回顧性分析,總結其臨床特點與診療過程,以期為臨床診斷提供支持。

1 對象與方法

1.1研究對象 2016年1月至2021年12月期間在北京協和醫院就診患兒,年齡小于10歲,ALP結果大于1 000 U/L。排除標準:(1)僅有一次ALP結果;(2)確診為黃疸、肝癌等肝臟疾病;(3)確診為佝僂病、骨腫瘤等骨骼相關疾病;(4)確診為McCune-Albright綜合征和Fanconi綜合征。

1.2研究方法 查閱并分析臨床病歷資料,包括主訴與病史、實驗室檢測結果、影像學檢查結果、臨床診斷及隨訪情況。實驗室檢查結果主要包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨?；D移酶(GGT)、總膽紅素(T-Bil)、直接膽紅素(D-Bil)、鈣(Ca)、無機磷(P)、肌酐(Cr)、尿素(Urea)。對符合條件的研究對象進行電話回訪,核實診療過程及預后。

2 結果

2.1患兒一般資料及臨床診療 共計搜集符合納入排除標準病例11例,男性5例,女性6例,年齡(3.5±2)歲,最小年齡1.5歲,最大年齡7歲。

就診原因:外院查體發現ALP升高后到我院就診3例,因其他疾病在我院就診過程中檢查發現ALP升高8例,分別為:身材矮小2例、腹痛2例、皮肌炎1例、肺動脈高壓1例、大動脈炎1例、骨纖維異樣增殖1例。

診療詳情見表1。

表1 11例患兒診療資料

2.2實驗室檢查 11例患兒就診時檢測ALP最高水平為1 058～5 169 U/L,達到兒童對應年齡參考區間的2.5～12.7倍。其中1號患兒的ALT和AST,8號患兒T-Bil和D-Bil,2號患兒總25羥維生素D3(25-OHD3)略高于參考區間上限,其他常見實驗室相關指標均正常(表2)。

表2 11例患兒在本院首次檢測ALP增高時其他生化檢查結果

2.3影像檢查 4例患兒行肝膽胰脾腎超聲檢查,未見異常。1例患兒行全身骨顯像檢查,未見異常。

2.4電話隨訪結果 電話回訪11例患兒家屬,3位患兒家屬表示未留意,8位表示曾受困擾而尋求ALP升高的原因,其中2位被告知檢測結果可能有誤,1位被告知可能與病毒感染有關,1位被告知可能與用藥有關,1位曾到檢驗科咨詢ALP升高原因,但是8位家屬均表示未獲得明確診斷。距就診1～5年后11名小兒未見異常。

3 討論

1954年國際上首次報道小兒不明原因ALP升高臨床案例[1],并于1977年命名為嬰幼兒暫時性高磷酸酶血癥(transient hyperphosphatasemia of infancyandearlychildhood,THI)[2]。Kraut等[3]于1985年提出診斷標準為:(1)5歲以下;(2)沒有癥狀,或存在無關的疾病包括發育遲緩、癲癇、腹瀉、嘔吐和反復上呼吸道感染;(3)沒有骨或肝臟疾病的臨床或生化證據;(4)ALP升高至年齡上限正常值的3至50倍;(5)同工酶分析顯示骨骼和/或肝臟部分升高;(6)血清ALP在4個月內恢復至正常水平。采用電泳法測定ALP同工酶,通常被認為沒必要[4]。后續研究顯示暫時性高磷酸酶血癥(transient hyperphosphatasemia,TH)也可見于5～10歲兒童,在成年人亦有報道[4-7]。

THI的發生機制目前仍不明確,ALP的合成增加或清除率降低都有可能造成THI。1988年的隊列研究提到,可能是維生素D代謝物介導了ALP的增加[8],但主流意見是高唾液酸化引起肝臟對ALP的清除率降低導致其含量增高,然而這一解釋以及唾液酸化增加的原因仍未得到證實[4,9]。此外,動物研究表明,病毒感染導致ALP表面細微結構的變化可導致其清除受損[10]。在未被注意到的創傷、體力活動的突然增加、骨骼生長或牙齒生長的反應下,成骨細胞活動的激增也是ALP增加的一種可能原因[11]。目前尚無與THI相關的靶基因研究文獻報道。

本研究的11個案例發病年齡為1～7歲,均排除肝、腎相關疾病,ALP升高到年齡相關參考區間上限的2.5～12.7倍,所有案例均在未經治療后2周到數月ALP恢復至正常水平。國外研究曾報道THI與上呼吸道感染[5]、胃腸炎[4]、肝腎移植[6]、生長發育遲緩[12]有關等。本研究中,身材矮小2例、腹痛2例,與既往報道一致。案例8肺動脈高壓為患兒基礎疾病,雖無既往報道,但是仍符合診斷原則。案例3為骨纖維異樣增殖癥,雖然涉及骨骼系統,但是ALP升高程度不會因骨纖維異樣增殖而升高至1 790 U/L,故將其納入THI。因查體發現肝酶升高1例,基礎疾病為皮肌炎和大動脈炎各1例,雖然涉及肝臟或免疫系統,但是在ALP升高期間,原有身體情況并無明顯變化,因此將這3例患兒的ALP升高也歸為THI。本研究中3例患兒于入幼兒園前體檢時發現,另外8例在其他疾病診斷過程中發現,均無明確病因。

國外研究報道2歲以下健康兒童ALP>1 000 U/L發生率為2.8%～6.2%[13-14]。國內尚無相關研究,相關案例報道僅有3例[15-16]。本研究回顧北京協和醫院近6年的診斷數據僅發現11個THI案例,臨床實際發現THI數量與通過招募健康人群得到的調查數量差異較大,這可能與嬰幼兒很少檢測ALP有關,同時也與我院為綜合性醫院,嬰幼兒就診人數較少有關。由于THI在臨床較為罕見,醫生對其缺乏認識,在診療過程中易受到造成困擾,導致患兒家長焦慮,也可能反復就診以及進行不必要的檢查。本次調查發現一例患兒因ALP高達5 169 U/L,一個月內連續在兒科、內分泌科4個不同的主任醫師門診進行咨詢,除了肝膽超聲檢查與血液生化檢驗外,甚至進行了全身骨顯像檢查。該患兒最終未行治療,于5個月后復查ALP降到227 U/L,4年后隨訪生長發育正常。

雖然THI被認為是一種良性現象[5],但仍有必要及時診斷,以避免不必要的反復就診和檢查,消除患兒家長的疑慮。本研究中9個案例均未在就診過程中明確診斷,通過其他檢查及后期抽血復查ALP結果正常而結束診療。電話回訪結果顯示,雖然孩子ALP已降至正常水平,且生長發育正常,但家長仍對當時ALP升高表現出不同程度的困擾。Fawaz等[17]認為小兒不明原因ALP升高應首先考慮THI以防止過度檢查,5歲以下兒童血清ALP單項升高至正常上限(年齡對應參考區間)至少4倍時,應懷疑THI。通過詳細采集病史、體格檢查和實驗室簡要評估,通常足以排除ALP升高的其他原因。如果排除肝病和骨病,可暫時診斷為THI;如果連續監測ALP在4個月內恢復正常,可確認THI。

連續檢測ALP是診斷THI的重要依據。本研究中3例患兒ALP水平于2～4周自行恢復至正常水平,另外8例患兒經過3～8個月恢復正常?？紤]到后8例患兒未在3個月內重復抽血檢測,因此其實際恢復時間可能更短。有薈萃分析報道約1/5的THI持續時間會大于4個月[4],文獻亦報道部分患兒可在一個月內降低至正常范圍[5]。因此,在臨床診療時結合患兒情況縮短ALP復查間隔時間,有助于縮短診斷周期。

回顧就診過程發現,臨床發現ALP升高無法解釋時,主治醫生可能會懷疑結果有誤。本研究中有1例患兒家長到實驗室詢問是否結果有誤。另有2例患兒在內分泌科就診過程中發現ALP升高無法解釋,主治醫生懷疑檢驗結果有誤并主動聯系實驗室,經雙方溝通討論后確認為THI。提高檢驗人員對異常結果的解讀能力,加強檢驗與臨床溝通,有助于提高對THI的認知及診斷能力。

綜上,小兒不明原因ALP升高且無癥狀者宜首先考慮THI。THI為一種良性現象,在綜合性醫院較為罕見且缺乏特異性臨床表現而不易診斷,需要提高對THI的知曉率以縮短診斷周期,減少反復就診,防止過度檢查。