卵巢儲備功能減退的臨床干預治療新進展

裘夢佳，章映儀，張松英，張銀麗

“三孩”政策的實施使女性特別是高齡女性實現優生優育面臨新的挑戰。隨著年齡增加，女性卵巢內卵母細胞數量減少和質量下降，同時伴有抗勒氏激素（AMH）水平下降和促卵泡激素（FSH）水平升高以及竇卵泡數（AFC）減少，這種女性生育力下降的現象即為卵巢功能減退（DOR）[1-2]，是一種正常生理現象。目前關于DOR 病因的認知尚不明確，可能與女性高齡、遺傳因素、導致卵巢受損的疾病或手術史、放化療病史、自身免疫性疾病、吸煙以及環境等因素相關，臨床一般采用生長激素、脫氫表雄酮（DHEA）、輔酶Q10 及中醫藥等藥物改善DOR患者卵巢功能[1-3]，然而上述方法仍不能滿足患者日益增加的生育需求。因此，改善DOR 患者的卵巢微環境，促進卵泡發育，獲得優質卵子仍然是輔助生殖治療臨床實踐中最具挑戰性的任務之一。

值得注意的是，臨床上有部分年輕患者卵巢功能下降被診斷為早發性卵巢功能不全（POI）或卵巢早衰（POF）。POI 是指年齡40 歲以前出現月經異常（閉經或月經稀發＞4 個月）、FSH＞25 U/L（連續2次，測定間隔超過4 周）、雌激素水平波動性下降的女性。POF 則是POI 的終末階段，指女性40 歲以前出現閉經、促性腺激素水平升高（FSH＞40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經期癥狀[4]。近年來，研究人員廣泛嘗試各種新興技術來改善DOR、POI 和POF 患者的卵巢功能，以獲得更好的治療效果，并獲得健康子代。本綜述擬聚焦于近年來涌現的改善卵巢功能的治療新興技術及其相關研究成果，旨在為DOR 治療提供更加全面的視角。

1 間充質干細胞（MSC）卵巢原位注射

以往研究中，MSC 因其巨大的治療潛力引起了研究人員的關注。MSC 可以從脂肪組織、骨骼、臍帶、胎盤及羊水等中獲得，因其方便的組織來源和較低的倫理風險、低免疫原性及快速更新的特性，已被廣泛應用于各種基礎和臨床研究中[5-6]。在女性生殖系統疾病中，MSC 已在動物實驗中被證明可以有效的恢復化療藥物引起的卵巢功能衰竭并改善生育能力[7-8]。Yang等[9]使用人臍帶間充質干細胞（HucMSC）來源的外泌體，發現其可以在體外促進原始卵泡的激活和發育，在體內可以改善老年小鼠的生育能力，并在一定程度上提高卵母細胞質量。

此外，MSC 在恢復女性卵巢功能的臨床試驗中也取得了顯著的成果。2016 年，Edessy 等[10]首次報道了自體骨髓間充質干細胞（BMSC）通過腹腔鏡卵巢原位移植治療10 例POF患者的案例，2 例患者在3 個月后恢復月經，1 例患者懷孕，1 例患者在移植術11 個月后妊娠并成功分娩出1 名健康足月新生兒。2018 年，一項自體BMSC 卵巢移植臨床試驗顯示，在17 例POI 患者中，81.3%女性的AMH 值和AFC明顯改善，共實現了5 次妊娠：其中2 次為胚胎移植后妊娠，3 次為自然受孕[11]。同年，我國研究者通過HucMSC附著在可降解的膠原支架材料上，利用支架幫助干細胞定植、分化，激活原始卵泡并修復早衰的卵巢，使POI 患者能夠重新獲得生育能力，首次在國內報道了1 例干細胞治療后自然受孕的健康活產[12]。2020 年，在另一項臨床研究中，研究人員在陰道超聲引導下，將HucMSC 單次或多次原位注射到61 例POI 患者的卵巢中。令人鼓舞的是，經過HucMSC移植治療，大多數患者的卵泡監測中顯示不同階段的卵泡發育，卵巢功能改善，且4 例POI患者成功實現分娩。這一研究結果不僅揭示HucMSC 移植的有效性，而且對閉經時間較短的POI 患者具有更為顯著的治療效果[13]。

2 富含血小板血漿（PRP）卵巢原位注射

在過去十年中，PRP 在臨床應用方面取得了顯著的進展，廣泛涵蓋骨科、整形外科、皮膚科及牙科等領域。目前，PRP 也開始應用于生殖領域，特別是用于DOR、POI 的治療甚至更年期婦女的體外受精（IVF）過程中。多項研究表明，PRP 卵巢注射可改善卵巢功能，提高卵母細胞及胚胎產量。

2016 年，Pantos等[14]首次嘗試卵巢內PRP注射，他們納入8 例閉經時間為（4.88±1.13）個月的圍絕經期女性作為研究對象，通過陰道超聲引導下進行自體PRP 卵巢內注射；結果顯示，在接受PRP 治療后的3個月內，所有患者月經得以恢復，獲得成熟卵子，并成功獲得2PN 胚胎進行冷凍保存。2020 年，Melo等[15]報道了一項針對83 例計劃進行輔助生育治療的DOR患者進行的一項前瞻性對照非隨機研究，干預組接受每月1 次的自體PRP 卵巢皮質內注射，持續3 個周期；隨訪的26 個月后，與未干預對照組相比，接受PRP 治療的女性在FSH、AMH 和AFC 方面有顯著改善，干預組優質胚胎獲得率明顯高于對照組。同年，Sfakianoudis 等[16]報告了一項涵蓋共120例患者的臨床研究，評估了PRP 對DOR、POI、圍絕經期和絕經期4 組患者卵巢功能的影響，每組各30例患者。研究結果顯示，經PRP 治療后，DOR 組的激素水平、卵巢儲備指標以及輔助生殖周期表現均得到了顯著改善；PRP 組獲得的卵母細胞數、2PN 胚胎數和達到卵裂期的胚胎數，均較治療前顯著增加，同時移植取消率顯著降低；POI 組中18 例患者月經恢復，且AMH、FSH 和AFC 等指標均較治療前顯著改善；絕經期組13 例患者在3 個月的隨訪中恢復了月經，且FSH 水平顯著降低；圍絕經期組中24 例患者表現為規律月經的恢復，且PRP 治療后第1 個月內AFC、AMH 和雌激素水平均顯著改善。

3 卵巢組織體外激活（IVA）技術

卵巢組織IVA技術是一種結合機械信號和生化因素的新技術，應用藥物激活PI3K/AKT 信號通路或阻斷Hippo 信號通路，從而激活休眠狀態的原始卵泡[17-18]。

2013 年，Kawamura 等[18]首次將IVA 應用于臨床實踐，從27 例POI 患者中取出卵巢組織，通過組織碎片化處理來破壞Hippo 信號通路，進而激活卵泡內的AKT通路，之后他們將處理后的卵巢組織移植回患者體內，可觀察到卵泡的正常生長并獲得成熟的卵子，最終成功獲得1 例健康活產。2015 年，Suzuki 等[19]在10 例POI 患者中應用IVA 技術實現了1 例活產。2016 年，我國研究者也報道了2 例受益于IVA 技術的POI 患者，成功分娩了2 名健康嬰兒[20]。2020 年，Kawamura 等[21]報道將只需進行一次腹腔鏡手術的無藥物IVA 技術應用于11 例DOR 患者，并取得了1 例活產，2 例繼續妊娠，1 例流產的結果。2021 年Zhai 等[22]提出了一種新的1 h-IVA 方案，他們納入15 例POI患者和3 例DOR患者，將卵巢皮質片段化后立即應用mTOR 激活劑及PI3K 激活劑體外激活1 h，再移植回患者體內，最后報告了1 例患者自然受孕后健康分娩。

4 結論

大量臨床研究表明，新興技術在一定程度上可以逆轉或預防DOR，使我們更有動力去探索卵巢功能調節和保持的機制。值得注意的是，由于目前關于這些技術的安全性和有效性證據尚不充分，他們在臨床實踐中尚未得到廣泛應用。因此，需要進一步展開大樣本的臨床研究來進一步驗證其實際效果?？梢灶A見，未來幾年生育力保護和重塑技術將會繼續不斷地得到發展與完善。

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