QT 間期延長導致心血管事件與猝死的相關機制

張兆國 趙蘭婷 孔令云 張萍

QT 間期是自QRS 波起點到T 波結束點的時間,代表了心室肌復極時間。QT 間期延長易導致惡性室性心律失常,如尖端扭轉型室性心動過速(torsades de pointes,TdP)和心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)。冠心病和慢性心力衰竭等患者出現QT 間期延長與SCD 的相關性已得到充分證實[1],但QT 間期變化觸發心血管事件和猝死的機制尚不清楚。

國家藥品監督管理局要求自2023 年7 月31 日起,啟動的藥物臨床研究的相關要求適用《E14:非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》。在我國推行E14 指導原則轉化實施的背景下,本文將對QT 間期延長與心血管事件及猝死的可能機制進行綜述,以期為心電圖醫生、臨床醫生和藥物研發人員提供參考。

1 QT 間期概述

1.1 QT 間期延長的定義

在12 導聯靜息心電圖中,QT 間期是指自QRS波起點到T 波結束點的時間;測量得到的QT 間期需經心率校正,校正的QT 間期即QTc,可用于不同個體之間的比較[2]。健康男性QTc 的正常參考值為350～430 ms,女性為350～450 ms;如QTc 超過正常參考值范圍的上限,則可診斷為QTc 延長[3]。

1.2 QT 間期的測量

數字心電圖機可同步記錄12 導聯心電圖,并對各導聯的波形進行排列與疊加,從而更精準地確定QRS 波起始點和T 波終點,同時將U 波與T 波區分開來。按照確定T 波終點的不同方法,QT 間期的測量方法可分為切線法[3]、心電心音相關性模型算法[4]和人工測量法。

1.2.1 切線法 先將T 波峰值后曲線的切線與等電位線的交叉點確定為T 波終點,再自QRS 波起點到T 波終點自動測量QT 間期。見圖1[3]。切線法被廣泛應用于數字化12 導聯心電圖的自動測量。

圖1 QT 間期切線法自動測量和心率校正算法

1.2.2 心電心音相關性模型算法 先以心電監測和心音檢測同步記錄,以第二心音(S2)結束時對應的心電監護時間點為測量終點;然后,自QRS 波起點到該點自動測量QS2 間期。對正常人而言,QS2 間期表示心臟電興奮-機械收縮期結束時間(主動脈瓣關閉),QT 間期表示心臟電興奮-收縮結束時間,二者具有高度的一致性,可通過模型算法獲得QT 間期(圖2[4],掃描OSID 碼可查閱彩圖)。心電心音相關數據模型的自動算法常用于特定的臨床研究。BOUDOULAS 等[4]研究表明,健康人在靜息狀態下,QT 間期與QS2 間期呈線性關系,經心率校正后,QTc 略短于QS2,即男性QTc(ms)=529-2.1×HR,QS2(ms)=541-2.2×HR;女性QTc(ms)=511-1.9×HR,QS2 (ms)=540-2.0×HR,其中HR 為心率。QS2 與QTc 的時間差代表電興奮-機械收縮時間窗口(electromechanical window,EMW)。

圖2 借助模型算法獲得QT 間期

1.2.3 人工測量法 先以人工目測確定T 波終點,再從QRS 波起點到T 波終點自動測量QT 間期。但這種測量方法趨于被數字化心電圖機自動測量取代,只有在QT 間期延長高危人群的臨床研究中采用自動測量與人工測量法相結合,以檢驗自動測量結果的準確性。

1.3 QT 間期的校正

QT 間期心率校正[5]通常采用Bazett 公式(QTc=校正,其中QT 代表QT 間期,RR 代表RR間期。數字化心電圖機自動測量常用切線法測量QT 間期,并應用該公式校正心率對QT 間期的影響(圖1)。此外,還有其他QT 間期心率校正方法,如Fridericia、Framingham、Hodges、Rautaharju 公式等,均可用于不同類型的臨床研究(表1)。KAWATAKI等[6]報道了應用不同校正方法計算得出的QT 間期延長預測30 d 全因死亡率的敏感性、特異性、陽性及陰性預測值;結果顯示,使用Fridericia 和Framingham 公式得到了QT 間期的最佳比率校正,并顯著提升了QTc 對30 d 和1 年死亡率的預測價值,而Bazett 公式校正高估了QTc 延長,擴大了具有潛在風險的患者范圍,對此臨床醫生應高度關注。

表1 QT 間期的心率校正方法

1.4 QT 間期延長的臨床分型

QT 間期延長分為先天性QT 間期延長和獲得性QT 間期延長。無論是上述哪種,均易導致惡性室性心律失常和猝死。

長QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)是一組常染色體的單基因遺傳病,由心肌細胞離子通道蛋白或其調控蛋白功能異常所致,以QT 間期延長、T波異常、TdP 為心電圖表現,以反復發生暈厥、抽搐,甚至SCD 為臨床特征[11]。編碼心臟離子通道、離子通道輔助亞單位或離子通道調節蛋白的基因突變,占LQTS 患者致病突變的75%。近年來,電生理研究發現了常見LQTS 亞型的基因型-表型對應關系,優化了風險分層,但仍無法確定25%的LQTS 患者基因型,疾病嚴重程度的影響因素亦不明確,不利于識別高危家庭成員?；诖罅坎煌蛐偷腖QTS 患者及無家族性突變家庭成員的心電圖數據,研究者設計了一個可根據QTc 計算LQTS 風險的在線計算模型(https:∥www.qtcalculator.org),見圖3[12]。中國《長Q-T 間期綜合征的臨床實踐指南》推薦應用Schwartz 評分篩查LQTS 高危人群(表2[13]),并建議該評分≥3.5 分者進一步做電生理檢查[13-14]。

表2 LQTS 篩查的Schwartz 評分

圖3 根據QTc 計算LQTS 風險的在線計算模型

獲得性QT 間期延長通常由健康狀況異?；驊媚承┧幬镆??？赡芤皤@得性LQTS 的疾病包括:①低體溫狀態(＜36 ℃);②低鈣血癥;③低鎂血癥;④低鉀血癥;⑤嗜鉻細胞瘤;⑥腦卒中或腦(顱內)出血;⑦甲狀腺功能減退癥?？赡茉黾荧@得性LQTS 風險的臨床情況包括:①心搏驟停史;②LQTS家族史;③使用可能導致QT 間期延長的藥物;④服用心臟病治療藥物(尤其是女性);⑤嚴重嘔吐或腹瀉引起電解質紊亂;⑥患有進食障礙,如神經性厭食癥,胃切除或減容術后、吞咽障礙等?？赡芤皤@得性LQTS 的常見藥物包括:①某些抗生素,如紅霉素、阿奇霉素等;②某些口服的抗真菌藥;③可能導致電解質失衡的利尿劑;④某些抗心律失常藥;⑤某些抗抑郁藥和抗精神藥物;⑥某些止吐藥物。根據KALLERGIS 等[15]的報道,建議QTc正常值男性≤460 ms,女性≤470 ms;而不論男女,QTc＞500 ms 都屬于明顯異常。2020 中國《長Q-T 間期綜合征的臨床實踐指南》建議采用ACC/AHA 推薦的QTc 異常延長判定標準[14]。美國食品藥品管理局(FDA)建議,如藥物可能引發QT 間期延長,則需在藥品研究報告中注明;按照藥物可能引發QT 間期延長的嚴重程度由輕度、中度到重度,QTc 依次為＞350 ms、＞480 ms、＞500 ms。

2 QTc 延長與心血管事件及猝死相關性的證據

2.1 meta 分析

一項meta 分析調查了心電圖QT 間期與死亡終點的關系,顯示QTc 極度延長與惡性室性心律失常和SCD 有關,其中,總死亡率為1.35(95%CI1.24～1.46),心血管死亡率為1.51(95%CI1.29～1.78),冠心病死亡率為1.71(95%CI1.36～2.15),SCD 為1.44(95%CI1.01～2.04)。QT 間期延長50 ms 與總死亡率的相對風險為1.20(95%CI1.15～1.26),心血管死亡率為1.29(95%CI1.15～1.46),冠心病死亡率為1.49(95%CI1.25～1.76),SCD 為1.24(95%CI0.97～1.60)。見圖4[16]。

圖4 QTc 延長與死亡終點相關性的meta 分析

2.2 隊列研究

MONTANEZ 等[17]對36 031 例普通健康人開展了一項大型前瞻性隊列研究,其中2 677 例QTc 延長(≥440 ms);研究結果表明,在沒有心血管疾病的研究人群中,QTc 延長與心血管事件和死亡無較強的相關性,而確診心血管疾病患者的QTc 延長與總死亡率、心血管死亡率和猝死風險增加有關,其總死亡率的相對風險為1.1～3.8,心血管死亡的相對風險為1.2～8.0,猝死的相對風險為1.0～2.1。因此,在普通健康人群中,QTc 延長的個體發生心血管事件及死亡的風險可能很小,而對心血管疾病患者出現的QTc 延長應引起高度關注,警惕主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACEs)和猝死的發生風險。

3 QTc 延長致心血管事件及猝死的可能機制

3.1 QT 間期離散度增加

QT 間期離散度(QT interval dispersion,QTd)的概念于1985 年由CAMPBELL 等[18]提出并定義。QTd 是指同步記錄的12 導聯心電圖中最大QT 間期與最小QT 間期之差,其代表心室肌從興奮到恢復時間的不一致程度[1-2]。正常的心室肌復極由心外膜、心內膜和中間層心肌先后分層復極完成,而三層心肌的復極時間差≤30 ms。見圖5[18]。KONECNá 等[19]研究表明,心肌梗死、冠心病、高血壓、慢性心力衰竭和LQTS 患者因QTc 延長引發TdP 和SCD 等的機制主要與QTd 增大密切相關。QTd 增大造成心室復極的不均一性,是心血管疾病患者發生嚴重心血管不良事件的重要機制;心血管疾病患者QTd 的持續增加,對其發生室性心動過速(簡稱室速)或心室顫動(簡稱室顫)具有預后預測價值[20]。急性心肌梗死后QTd＞80 ms 是SCD 的獨立危險因素[21]。見圖6[20]。

圖5 QTd 的計算公式及QT 間期延長的發生機制

圖6 QT 間期疊加顯示及QTc 離散度散點圖及風險線

3.2 心肌電興奮-機械收縮耦聯不協調

QTc 延長與心血管疾病患者發生心血管事件和猝死密切相關,但與健康人群發生心血管事件和猝死的相關性較低[17],造成上述差異的可能原因是健康人心臟電興奮-機械收縮耦聯正常。BOUDOULAS 等[4]研究表明,當QTc 延長時,同步記錄的心電圖Q 點到心音圖S2 的時間(QS2)與QTc 比率異常。心臟電興奮-機械收縮耦聯的不協調性增加,這是心血管事件和猝死發生的另一重要機制。QS2 與QTc 之差代表EMW,EMW 異常表明電興奮-機械收縮耦聯不協調性增加。因此,EMW 異常是預測TdP 等心血管事件和猝死的新指標[22-23]。見圖7[22,24]。

圖7 先天性LQTS 的電興奮-機械收縮的關系

3.3 心臟自主神經功能不平衡

中樞神經系統的交感神經和副交感神經刺激與心臟傳導之間存在復雜的相互作用[25]。見圖8[21]。自主神經刺激也會對QT 間期產生直接影響,交感神經刺激通過使心率加快,可導致QT 間期縮短(圖8 中綠色箭頭所示),而副交感神經刺激通過降低心率,可以延長QT 間期(圖8 中橙色箭頭所示)。正常人的自主神經功能處于動態平衡狀態,其24 h 動態心電圖心率變異性的頻域分析表明,分別代表交感神經和副交感神經活性的低頻及高頻成分的比率為1.5 ∶1[26]。

圖8 交感神經和副交感神經刺激與心臟傳導之間的相互作用

如果交感神經張力長期保持較高水平,則會導致兒茶酚胺水平升高,通常會使健康人的QT 間期延長(圖8 中橙色箭頭所示);持續較高的交感神經張力還會造成左心室質量增加、QT 間期延長(圖8中紫色箭頭所示)。較高的交感神經張力與動脈粥樣硬化的進展有關[27],對心臟復極和QT 間期也有潛在影響。此外,相關研究表明,交感神經張力升高和持續的自主神經失衡,將導致QT 間期延長,基線校正的QTc 延長與腦卒中、心力衰竭和心血管疾病事件的風險之間存在相關性[17]。由此可見,自主神經功能失衡可能造成QTd 增大和電興奮-機械收縮耦聯不協調性增加,與其他介導心血管事件發生的因素相互作用,共同構成TdP 等心血管不良事件和猝死的多元化發生機制[28]。

4 小結

QTc 延長多發生在心肌細胞膜鉀和鈉通道異常的遺傳性心律失常疾病患者中。在急性心肌梗死、腦卒中和嚴重電解質失衡等疾病患者中,常出現明顯的獲得性QTc 延長。當獲得性QTc＞500 ms 時,在某種誘因作用下易發生嚴重心律失常(室速或室顫)和猝死。另外,抗心律失常藥物、抗生素、抗組胺藥或抗精神藥物引起的QT 間期延長也與室性心律失常和猝死有關。

遺傳性心律失常、心血管疾病、電解質紊亂、藥物等風險因素引起QTc 延長,均有相應的循證醫學證據[29]。心血管疾病患者潛在的心肌復極不均一性在12 導聯心電圖上可表現為QTc 延長。因此,心電圖醫師、心血管?？漆t師和重癥監護室醫護人員應特別關注心電圖QTc 及其動態變化,及時發現MACEs 及猝死高?；颊?并積極采取有效措施,以預防獲得性QTc 延長,減少心血管事件和猝死的風險。