伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者QT 間期和心率的影響

邸成業 王群 吳巖熹 李龍雨 張巖 林文華

心力衰竭(簡稱心衰)是指由于心臟收縮功能和(或)舒張功能發生障礙,不能將靜脈回心血充分排出心臟,導致靜脈系統血液瘀積,動脈系統血液灌注不足,從而使心臟的血液輸出量減少,不足以滿足機體供血供氧的臨床綜合征。心衰有較高的致死率和致殘率,是心血管疾病發展的終末階段。心衰患者因心功能不全,往往合并竇性心動過速(簡稱竇速),加大心肌耗氧量,從而更容易發生心律失常和心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)。相關臨床研究表明,慢性心衰患者的5 年生存率和惡性腫瘤基本一致,最終死亡原因往往是心肌重構和電活動不穩定所誘發的致命性心律失常,如室性心動過速(簡稱室速)和心室顫動(簡稱室顫),因此,現階段心衰的主要治療目標是在心衰癥狀出現前減慢心率和預防心肌重構,從而降低SCD 的發生率[1-4]。伊伐布雷定作為抗心律失常藥物,可以特異性地作用于竇房結,減慢竇性心律(簡稱竇律),因此具有減小心肌耗氧量、抗心絞痛的作用。此外,患者服用伊伐布雷定后,由于心率減慢,因此對QT 間期也有一定影響[5-6]。本研究主要探討伊伐布雷定對慢性心衰患者QT 間期和心率的影響,以更好地指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2022 年8 月泰達國際心血管病醫院收治的竇律、慢性心衰患者179 例,其經12 導聯記錄的動態心電圖平均心率≥75 次/min、伴有心臟收縮功能障礙的紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ—Ⅳ級。所有患者對口服伊伐布雷定(ivabradine,可蘭特,施維雅公司生產)控制竇律充分知情,自愿入組,并自愿簽署知情同意書。排除標準:①植入心臟起搏器患者;②合并心房顫動(簡稱房顫)、心房撲動、室上性心動過速、動態心電圖房(室)性早搏＞100 個/24 h 的心律失?；颊?③既往曾行心律失常射頻消融術患者;④合并睡眠呼吸暫停綜合征患者;⑤心動過緩(竇律頻率＜50 次/min),或者是合并二度或三度房室阻滯患者;⑥肝腎功能不全患者;⑦同時口服其他抗心律失常藥物患者;⑧有服用伊伐布雷定禁忌證患者。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 藥物劑量及調整方法

伊伐布雷定起始劑量為5.0 mg,每天2 次,用藥期間囑患者每日至少測量一次靜息心率?？诜幬? 周后,如果患者的靜息竇律頻率持續＞60 次/min,則將劑量增加至7.5 mg,每天2 次。如果患者的靜息心率在50～60 次/min,則可以維持5.0 mg,每天2 次。如果患者的靜息心率＜50 次/min 或出現與心動過緩有關的癥狀,如頭暈、疲勞或血壓下降,則應將劑量下調至2.5 mg,每天2 次;如果減藥至2.5 mg 后患者的靜息心率仍持續＜50 次/min,或出現與心動過緩有關的癥狀,則必須停藥。

1.3 12 導聯動態心電圖檢查方法

12 導聯動態心電圖導聯為10 個,其中6 個為胸導聯,4 個為肢體導聯。導聯的具體位置如下:RA 位于右鎖骨中線第2 肋間,LA 位于左鎖骨中線第2 肋間,LL 位于左鎖骨中線第7 肋緣,RL 位于右鎖骨中線第7 肋緣,CM1 位于胸骨右緣第4 肋間,CM2 位于胸骨左緣第4 肋間,CM3 位于CM2 和CM4 連線的中間點,CM4 位于左鎖骨中線第5 肋間,CM5 位于左腋前線平V4水平,CM6 位于左腋中線平V4水平。行12 導聯同步動態心電圖檢查后,口服伊伐布雷定30～45 d,再次復查動態心電圖,比較用藥前后QT 間期的變化。

1.4 QT 間期/QTc 測量方法

在12 導聯同步動態心電圖中,將所有導聯中最早出現的QRS 波起點作為測量起點,并將所有導聯中T 波最晚的結束點作為測量終點,如存在U 波(尤其是在前壁導聯),則測量至U 波結束,起止點間時程即為QT 間期。

1.5 隨訪方法及觀察指標

口服伊伐布雷定期間,詢問患者用藥后有無不良反應,觀察指標包括光幻視、過敏、房室阻滯、房顫、QT 間期延長(QT 間期＞500 ms)。當患者的靜息竇律頻率持續＜50 次/min,或是出現了與心動過緩相關的頭暈、乏力或血壓降低等癥狀時,及時下調藥物劑量;下調劑量后,如心率仍然持續＜50 次/min,或心動過緩的癥狀持續存在,則需要停止用藥。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 基線臨床資料

在所有179 例患者中,143 例患者最終完成隨訪,入選本研究;36 例未完成隨訪(失訪率20.1%),未入選本研究,其中,6 例無理由退出本研究,17 例因隨訪中合并其他用藥退出,5 例因出現藥物相關不良反應退出,8 例失聯。入選的143 例患者平均58 歲,男63 例(44.1%);31 例(21.7%)合并高血壓,18 例(12.6%)合并糖尿病,13 例(9.1%)合并冠心病。

2.2 QT 間期和心率的比較

口服伊伐布雷定30～45 d 后,再次復查動態心電圖。最大QT 間期、最大QTc、平均QT 間期、平均QTc、最小QTc 用藥前后比較,差異均有統計學意義(P均＜0.01)。最慢心率、平均心率和最快心率用藥前后比較,差異也均有統計學意義(P均＜0.01)。見表1。

表1 用藥前后QT 間期和心率的比較 (n=143)

2.3 藥物劑量

在入選的143 例患者中,13 例(9.1%)口服伊伐布雷定2.5 mg,每天2 次,靜息心率可控制在50～60 次/min;85 例(59.4%)口服伊伐布雷定5.0 mg,每天2 次,靜息心率可控制在60～75 次/min;45 例(31.5%)口服伊伐布雷定≥7.5 mg,每天2 次,靜息心率可控制在＜75 次/min。

2.4 不良反應發生率

在143 例患者中,4 例(2.8%)發生不良反應,其中1 例(0.7%)光幻視;2 例(1.4%)血壓降低,即收縮壓和(或)舒張壓下降＞30 mmHg,但最低血壓仍＞90/60 mmHg;1 例(0.7%)心動過緩,動態心電圖顯示平均心率下降＞30 次/min,但最慢心率仍＞50 次/min。在5 例因出現藥物不良反應退出本研究的患者中,1 例為光幻視,2 例為收縮壓和(或)舒張壓＜90/60 mmHg,1 例為最慢心率持續＜50次/min,1 例為可疑藥物過敏。隨訪時,動態心電圖記錄期間未發作頻發室性早搏、室速等心律失常,也未見患者發生暈厥、猝死等。

3 討論

正常心律起源于竇房結,稱為竇律。心律失常是由于心臟節律起源異常和(或)激動產生于竇房結以外,激動傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導,即心臟電活動起源異常和(或)傳導異常。心律失?？赡軉为毎l生,也可能與其他心血管病伴隨發生。心律失常的預后與其病因、誘因、演變趨勢、是否導致嚴重的血流動力學障礙有關,可能會突然發作而致患者猝死。近年來,心律失常的非藥物治療已取得很大進展,如已在臨床普及應用的心臟再同步化治療和埋藏式心臟復律除顫器,而抗心律失常藥物仍然是心律失常治療的基石。

1979 年BROWN 等[7]第一次提出If電流理論,指出心臟的竇房結、房室結、希氏束和浦肯野纖維系統均具有自律性。在生理條件下,竇房結的自律性最高,決定著竇律的頻率。在靜息電位時,細胞膜處于超極化狀態,竇房結起搏細胞產生緩慢的舒張期去極化,從而使膜電位趨于閾電位,并產生下一個動作電位[8-10]。If電流是在細胞膜超極化過程中被緩慢激活的內向鈉、鉀離子流,其決定著細胞膜舒張期去極化的斜率,控制著連續動作電位的激動頻率。鹽酸伊伐布雷定作為竇房結If電流的選擇性、特異性抑制劑,通過選擇性阻斷超極化環核苷酸門控離子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN 離子通道)編碼的竇房結If電流,抑制竇房結舒張期去極化的頻率,從而特異性地降低靜息及運動狀態下的竇律頻率[11]。因此,伊伐布雷定不僅可以用于治療慢性心衰,有效控制竇律頻率,延緩病情的進展,改善心衰患者的預后,而且還能在心衰癥狀出現前,降低患者的心率并改善心肌重構。MüLLER-WERDAN 等[9]的臨床研究表明,伊伐布雷定還可以選擇性地作用于房室結、心室等部位,發揮相應的抗心律失常作用。在家兔實驗模型中,伊伐布雷定可選擇性地減少洋地黃誘發的室性心律失常風險,而不影響QT 間期/QTc 或動作電位時程[11]。臨床研究顯示,伊伐布雷定能降低中低劑量多巴胺誘發的失代償性心衰患者室性心律失常的發生率,而這些證據都表明伊伐布雷定具有潛在的抗室性心律失常作用[12]。本研究結果表明,入選的所有143 例患者的最慢心率[(50.3±8.6)次/minvs.(47.7±7.8)次/min]、平均心率[(69.9±11.7)次/minvs.(64.9± 10.6) 次/min] 和最快心率[(116.6 ±23.1)次/minvs.(109.0±20.1)次/min]服藥前后比較,差異均有統計學意義(P均＜0.01)。綜上所述,伊伐布雷定能夠選擇性地減慢竇律頻率,并具有潛在的抗心律失常作用。

慢性心衰患者往往存在一定程度的自主神經功能損傷,從而導致其心率變異性降低,再加上電解質紊亂、心肌缺血以及心肌電生理特性改變等情況,會造成其QT 間期/QTc 延長[13-14]。因此,QT 間期/QTc 在預測惡性心律失常的發生方面具有重要的臨床價值,對心衰等SCD 風險的預測也有重要作用。本研究結果表明,口服伊伐布雷定30～45 d 后再次復查動態心電圖,除最小QT 間期服藥前后差異無統計學意義外,最大QT 間期、最大QTc、平均QT 間期、平均QTc、最小QTc 服藥前后比較,差異均有統計學意義(P均＜0.01)。QT 間期的變化具有心率依賴性:心率越快,QT 間期越長;心率越慢,QT間期越短(圖1)。伊伐布雷定作為If電流的選擇性、特異性抑制劑,其作用于竇房結,抑制If電流,從而達到減慢竇律頻率以及減少心肌耗氧量的目的。伊伐布雷定在減慢患者竇律頻率的同時,并不影響心肌收縮力,也不會改變心室復極、房室傳導功能,因此,其用藥安全性較高[15-16]。

圖1 口服伊伐布雷定30 d 后的動態心電圖

此外,相關研究也報道了伊伐布雷定具有潛在的致心律失常作用,也是導致患者死亡的重要原因之一。SHIFT 研究以及BEAUTIFUL 研究顯示,伊伐布雷定組房顫的發生率高于安慰劑組;SIGNIFY 研究也表明,伊伐布雷定組患者房顫及心動過緩的發生率更高[17-18]。究其原因,有以下幾種解釋:①薈萃分析入組的患者本身就有房顫的高危因素或房顫病史,但臨床心電數據未記錄到房顫。②伊伐布雷定作用于HCN 離子通道,其遺傳變異可能會導致房顫的發生風險增加。③伊伐布雷定導致的心動過緩使迷走神經張力增加,從而促發房顫。此外,亞組分析表明,伊伐布雷定組和安慰劑組的房顫發生率很低,差異無統計學意義[19-21]。上述文獻表明,伊伐布雷定在致房性心律失常的藥理作中顯示為中性結果。伊伐布雷定可能會增加長QT 綜合征兔模型中早期后除極或多形性室速的發生風險,其潛在的可能機制與過度抑制hERG 鉀電流有關[11,22]。MELGARI 等[23]研究表明,伊伐布雷定可以延長心室復極時間,從而可能導致尖端扭轉型室速發生。SIGNIFY 研究的亞組分析表明,在伊伐布雷定組和安慰劑組中,分別可觀察到1.9%和0.7%的患者存在QT 間期/QTc 延長,但因發生嚴重室性心律失常而需要停藥的患者罕見[24]。此外,相關病例表明,伊伐布雷定與阿奇霉素等抗生素聯合應用,將使已存在QT 間期/QTc 延長的心衰患者尖端扭轉型室速的發生率升高[22]。綜上,在長QT 綜合征患者或是已服用可延長QT 間期藥物的患者中,伊伐布雷定可能會增加室性心律失常的發生風險[25]。

伊伐布雷定作為抗心律失常藥物,盡管具有潛在的廣闊應用前景,但由于其相關療效證據不足,加之其在減慢竇律頻率的同時還有延長QT 間期/QTc、致心律失常的潛在作用,因此其目前仍未被正式批準用于除竇速以外的心律失常治療。引起心律失常的原因錯綜復雜,患者可能合并多種原發或繼發性的心血管疾病,而對這類患者應用伊伐布雷定是否會獲益,以及與其他相關心血管藥物、抗生素聯合應用能否發揮協同作用,尚有待開展更多的臨床研究來評估。