碘介導氧化型格氏反應制備α，β-不飽和酮

徐喬良，張 聰，安光輝，李光明

(黑龍江大學 化學化工與材料學院，哈爾濱 150080)

0 引 言

α，β-不飽和酮類化合物廣泛存在于天然產物和藥物分子結構中[1-2]，是復雜分子和天然產物合成中的重要中間體，也構成了各種重要反應的前體物，可通過親電加成、親核加成、邁克爾反應、Diels-Alder反應和插烯反應等過程來構建碳碳鍵[3-6]。同時，α，β-不飽和酮還成為近年來遠端C-H活化官能化、不對稱催化合成和脫氫芳構化的底物[7-10]。

經過多年的研究，開發了多種α，β-不飽和酮的合成方法。強氧化劑或者過渡金屬催化氧化酮脫氫是制備α，β-不飽和酮的常用的方法之一。該方法使用當量強氧化劑(二氧化硒、DDQ等)來實現酮羰基鄰位碳碳雙鍵的構建，一般需要強氧化劑，且在高溫下進行[11]。為了解決這一難題，又發展了羰基α位官能團化-消除的串聯反應[12-15]。該方法通過合成α，β-不飽和酮。反應需要預先官能化，消除過程產生化學計量的副產物。近年來，電催化氧化脫氫，以及銥、鈀、鉑等貴金屬催化也被開發來實現羰基化合物脫氫反應(圖1)。

圖1 金屬催化脫氫反應制備α，β-不飽和酮Fig.1 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by metal-catalyzed dehydrogenation reaction

除上述脫氫反應之外，一系列單電子氧化脫氫過程也被開發出來制備α，β-不飽和酮。Jung[15]課題組提出利用富電子的烯醇硅醚將電子轉移到缺電子的三苯基正離子，實現烯醇硅醚氧化為不飽和羰基化合物的新思路(圖2)。此外IBX[16]和AZADO[17]也被成功用于氧化酮脫氫制備α，β-不飽和酮。

圖2 單電子轉移氧化反應制備α，β-不飽和酮Fig.2 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by single electron transfer oxidation reaction

除上述氧化還原過程，烯基和?；H電交叉偶聯反應也被開發制備α，β-不飽和酮。使用?；拖┗H電試劑來制備α，β-不飽和酮被廣泛研究，但試劑的可用性和成本效益仍有待探索(圖3，path a和b)。為此，研究了過渡金屬催化的親電交叉偶聯反應來制備α，β-不飽和酮[18](圖3，path c)。該方法需要合成酰氟和三氟甲磺酸烯醇酯。需要注意的是一些酰氟不穩定，易于分解(圖3)。

圖3 親電交叉偶聯反應制備α，β-不飽和酮Fig.3 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by cross-electrophile reaction

除上述方法外，通過親核加成先制備醇，然后氧化得到α，β-不飽和酮。該方法第一步通過格氏試劑對α，β-不飽和醛親核加成生成醇，或者醛和預官能化的烯烴通過Suzuki-Miyaura反應生成醇。第二步則通過Swern氧化生成α，β-不飽和酮。反應一般需要兩步完成，且Suzuki-Miyaura反應需要當量的氯化鉻，對環境有害[19](圖4)。

圖4 親核加成-氧化反應制備α，β-不飽和酮Fig.4 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by nucleophilic addition-oxidation reaction

盡管很多方法可合成α，β-不飽和酮，但考慮到成本和操作難易，通過格氏試劑和不飽和醛的加成反應以及后續的氧化過程來實現α，β-不飽和酮化合物的合成具有一定的經濟價值。該方法的問題在于需要兩步合成[20-21]。為了解決該問題，提出一種碘介導格氏試劑和α，β-不飽和醛通過一鍋反應生成α，β-不飽和酮。反應中碘既能引發格氏試劑的生成，又能將格氏試劑和α，β-不飽和醛進行1，2-加成反應生成的醇氧化為酮。實現高效合成α，β-不飽和酮化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑

實驗所需的主要試劑見表1。

表1 主要使用的化學試劑名稱及生產廠家

1.2 實驗儀器

實驗過程中使用的測試儀器名稱、型號及生產廠家，見表2。

表2 實驗儀器名稱和型號

1.3 格氏試劑的制備

1.3.1 烷基溴化鎂格氏試劑的制備

在氬氣保護下，向烘干的史朗克管中加入鎂粉(48 mg，2 mmol)、碘(254 mg，1 mmol)加入干燥的1 mL無水四氫呋喃。向上述混合物中滴加烷基溴(1 mmol)的無水四氫呋喃溶液(1 mL)：滴加一點鹵代烴的溶液，加熱至回流引發，后持續滴入烷基溴，使其持續沸騰30 min，得到3種格氏試劑，密封待用(圖5)。

圖5 烷基溴化鎂格氏試劑的制備Fig.5 Preparation of alkyl magnesium bromide reagent

1.3.2 2-噻吩溴化鎂格氏試劑的制備

在氬氣保護下，向烘干的史朗克管中加入鎂粉(48 mg，2 mmol)、碘(254 mg，1 mmol)和1 mL無水四氫呋喃。向上述混合物中滴加2-溴噻吩(1 mmol)的無水四氫呋喃(1 mL)溶液，加熱至回流1 h，制備得2-噻吩溴化鎂格氏試劑，密封待用(圖6)。

圖6 2-噻吩溴化鎂格氏試劑的制備Fig.6 Preparation of 2-thienylmagnesium bromide reagent

1.3.3 香茅基溴化鎂格氏試劑的制備[21]

氬氣條件下，將香茅醇(1.90 g，12.2 mmol)和吡啶(0.17 mL，2.1 mmol)加入無水乙醚(12 mL)中。將上述溶液冷卻至-15 ℃，然后滴加三溴化磷(0.4 mL，4.1 mmol)。反應混合物在-15 ℃下攪拌2 h后，在室溫下攪拌15 h。反應結束后，用無水乙醚(50 mL)稀釋，將反應液倒入15 mL冰水中。用乙醚萃取(20 mL*2)。合并的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌。所得的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑。粗產品通過柱層析純化(SiO2，石油醚)得到溴化香茅酯(1.07 g，40%)。在氬氣保護下，向烘干的史朗克管中加入鎂粉(48 mg，2.0 mmol)、碘(254 mg，1 mmol)和1 mL無水四氫呋喃。向上述混合物中滴加溴化香茅酯(219 mg，1 mmol)的無水四氫呋喃(1 mL)溶液：滴加少量鹵代烴的溶液，加熱至回流引發，后持續滴入溴化香茅酯溶液使其沸騰30 min，得到香茅基溴化鎂格氏試劑，密封待用(圖7)。

圖7 香茅基溴化鎂格氏試劑的制備Fig.7 Preparation of Citronella magnesium bromide reagent

1.4 α，β-不飽和酮的制備

在氬氣保護下，向干燥的史朗克管中加入α，β-不飽和醛化合物(0.25 mmol)和無水四氫呋喃(1 mL)。在0 ℃下，將上述溶液滴加到制備好的0.5 mL(0.5 mmol·L-1)格氏試劑中，并緩慢升溫至室溫。反應在室溫下攪拌12 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，之后用乙酸乙酯萃取(20 mL*3)。合并的有機相用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產品通過柱層析分離得到目標化合物(圖8)。

圖8 α，β-不飽和酮化合物的制備Fig.8 Preparation of α，β-unsaturated ketones

2 實驗結果與討論

基于上述實驗結果，不同格氏試劑的引發條件不同。格氏試劑的制備需要在無水條件下，格氏試劑引發的溫度至關重要，長鏈烷基溴溫度過低，不引發；溫度過高，發生親核取代反應。格氏試劑和α，β-不飽和醛化合物反應時，需要注意α，β-不飽和醛化合物滴加速度，防止局部溫度過高導致副反應增多。

2.1 產率優化

探究了鎂、碘的用量和溶劑對反應的影響。發現使用鎂粉對α，β-不飽和酮的制備更有利，因為鎂粉與反應接觸面積大，有利于格氏試劑的制備，進而促進下一步反應。1 mmol的碘，既有利于格氏試劑的引發，又能把親核加成生成的醇進一步氧化為不飽和酮。該反應溶劑必須進行嚴格除水，且溶劑沸點相對較高，篩選發現四氫呋喃作為溶劑，有利于α，β-不飽和酮的制備。

2.1.1 鎂對反應的影響

由表3可見，鎂的狀態對產率影響很大。鎂粉能更好地生成格氏試劑，反應效果最好。

表3 鎂對反應的影響

2.1.2 碘的用量對反應的影響

由表4可見，碘在制備α，β-不飽和酮化合物過程中，既是引發劑，又是氧化劑。不加碘，分離得到1，2-加成氧化生成1-(1-環己烯基)丁醇(5a﹡)，產率為12%，不生成α，β-不飽和酮。額外的碘可用于氧化親核加成之后的羥基。通過篩選碘的用量發現，1 mmol(254 mg)的碘，獲得產率最高。當增加碘的用量時，產率無明顯變化。

表4 碘的用量對反應的影響

2.1.3 溶劑對反應的影響

由表5可見，碘介導的α，β-不飽和酮化合物過程中，溶劑對反應有重要的影響。在烴類溶劑反應條件：a.在氬氣條件下，2a(1.0 mmol)、Mg(2.0 mmol)、碘(x mmol)、2 mL四氫呋喃。b.在氬氣條件下，3a(0.5 mL，0.5 mol·L-1)、4a(0.25 mmol)、1 mL四氫呋喃、0 ℃至室溫攪拌2 h。

表5 溶劑對反應的影響

(如環己烷和甲苯)中，反應不發生。這主要是制備格氏試劑過程中，烴類溶劑不能穩定生成的格氏試劑。同為醚類溶劑，乙醚由于沸點低，不利于格氏試劑的生成，故也不能得到α，β-不飽和酮化合物。無水四氫呋喃既能穩定格氏試劑，又具有較合適的沸點，因而有利于格氏試劑的生成，以36%的產率生成相應的產品。

2.1.4 室溫反應時間對反應的影響

由表6可見，格氏試劑和α，β-不飽和醛化合物室溫反應過程中，延長反應時間對反應有重要影響。引發剩余的碘，有利于醇氧化生產α，β-不飽和酮，延長室溫下反應時間，有利于氧化過程的進行。延長反應時間至12 h，得到最優產率57%。當反應延長至24 h，產率略微下降。

表6 室溫下反應時間對反應的影響

2.2 底物拓展

在上述1.4實驗條件下，制備得到8個α，β-不飽和酮化合物，并對其進行核磁表征。由5a～5e的產率對比可見，格氏試劑的空間位阻對反應產率有影響，空間位阻越小，產率越高。當選取空間位阻更大的(1R)-(-)桃金娘烯醛與十八烷基格氏試劑反應，以33%產率得到化合物5 g。由此可見，不飽和醛的位阻增大也降低反應的產率。除此之外，選取同一種格氏試劑分別和2-溴-1-環己烯-1-甲醛、肉桂醛反應時，不飽和醛的共軛體系增加，反應產率降低。由于共軛效應，當選擇具有共軛體系的醛作為底物時，醛基不容易受到格氏試劑親核進攻，使產品化合物5f、5h的產率相較5e降低(圖9)。

反應條件：a.在氬氣條件下，2(1 mmol)、Mg(2.0 mmol)、碘(1 mmol)、2 mL溶劑。b.在氬氣條件下，3(0.5 mL，0.5 mol·L-1)、4(0.25 mmol)、1 mL四氫呋喃、0 ℃至室溫攪拌12 h。圖9 制備α，β-不飽和酮化合物的底物范圍Fig.9 Substrate range for preparing α，β-unsaturated ketones

2.3 產物的核磁表征數據

所合成的中間體和8種產物的核磁表征數據見圖10。

圖10 所合成的中間體和8種產物的核磁表征數據Fig.10 HNMR of synthesized infermediates and eight products

化合物5a*由通用步驟獲得無色油狀化合物，產率12% (4.3 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 5.51 (s，1H)，4.46 (d，J = 5.0 Hz，1H)，4.06～3.96 (m，1H)，2.07～1.93 (m，4H)，1.93～1.80 (m，2H)，1.62～1.56 (m，4H)，1.53～1.44 (m，2H)，0.95 (s，3H)。

化合物5a由通用步驟獲得無色油狀化合物，產率57% (21.6 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 6.85 (s，1H)，2.58 (t，J=7.6 Hz，2H)，2.27～2.13 (m，4H)，1.65～1.53 (m，6H)0.86 (d，J=6.9 Hz，3H)。

化合物5b由通用步驟獲得無色油狀化合物，產率40% (19.2 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 7.69～7.59(m，2H)，7.35～7.26(m，1H)，6.92～6.83 (s，1H)2.75～2.58 (m，2H)，2.15 (t，J = 1.0 Hz，2H)，1.78 (s，2H)，1.60 (s，2H)。

化合物5c由通用步驟獲得無色油狀化合物，產率43% (26.9 mg)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ 6.98 (s，1H)，5.05 (t，J = 7.1 Hz，1H)，2.67～2.53 (m，2H)，2.19 (s，2H)，2.07 (s，2H)，1.96～1.87 (m，2H)，1.62 (s，3H)，1.57～1.45 (m，8H)，1.34～1.23 (m，3H)，1.11～1.03 (m，1H)，0.82 (d，J = 6.4 Hz，3H)。

化合物5d由通用步驟獲得無色油狀化合物，產率43% (26.9 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 7.11 (d，J = 2.4 Hz，4H)，5.44 (s，1H)，3.86 (q，J = 6.9 Hz，1H)，2.97 (q，J = 14.1，13.4 Hz，2H)，2.46 (d，J = 7.2 Hz，2H)，2.00 (s，2H)，1.92～1.79 (m，2H)，1.76 (t，J = 4.6 Hz，1H)，1.56～1.53 (m，2H)，1.37 (d，J = 6.9 Hz，3H)，0.91 (d，J = 6.6 Hz，6H)。

化合物5e由通用步驟獲得白色固體化合物，產率50% (45.4 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 6.89 (s，1H)，2.60 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.29～2.16 (m，4H)，1.67～1.57 (m，6H)，1.27～1.23 (m，30H)，0.87 (d，J = 6.9 Hz，3H)。

化合物5f由通用步驟獲得白色固體化合物，產率46% (50.8 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)2.73 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.16 (d，J = 5.9 Hz，2H)，1.71～1.64 (m，2H)，1.67～1.57 (m，6H)，1.27～1.23 (m，30H)，0.87 (d，J = 6.9 Hz，3H)。

化合物5g由通用步驟獲得白色固體化合物，產率33% (33.2 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 6.75 (s，1H)，2.95 (m，1H)，2.25～2.11(m，4H)，1.67～1.57 (m，4H)，1.27～1.15 (m，31H)，0.98～0.87 (m，9H)。

化合物5h由通用步驟獲得黃色固體化合物，產率39% (37.5 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 7.44 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.24 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.00～6.82 (m，3H)，6.23～6.13 (m，1H)，5.43 (q，J = 6.8 Hz，1H)，1.82～1.61 (m，2H)，1.34～1.24 (m，32H)，0.90 (t，J = 6.7 Hz，3H)。

3 結 論

成功實現了碘介導下，格氏試劑和α，β-不飽和醛1，2-加成氧化制備α，β-不飽和酮。研究發現選用適量的碘以及沸點相對較高的無水四氫呋喃作為溶劑是實現反應的關鍵。當格氏試劑和α，β-不飽醛反應時，延長室溫攪拌時間，有利于碘氧化醇生成α，β-不飽酮。該方法被成功用于格氏試劑與α，β-不飽和醛合成8個α，β-不飽和酮化合物。反應中碘既能引發格氏試劑的生成，又能將格氏試劑和α，β-不飽和醛進行1，2-加減反應生成的醇氧化為酮，合成化合物結構通過核磁共振氫譜進行了表征，將用于特殊合成方法的開發和天然產物轉化研究。天然產物的研究與開發利用對于人類生態環境和經濟發展都有著重要的意義。