非奈利酮在2 型糖尿病合并慢性腎病治療中的應用進展

趙東坤

淄博市中心醫院藥品調劑科，山東淄博 255036

糖尿病腎病的出現，主要是由于長期高血糖所致的腎臟二次損害，糖尿病腎病的進展速度較快，出現終末期的危險性較高，所以要注意延緩腎功能的惡化。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）在2021 年6 月9 日通過了非奈利酮的臨床試驗。非奈利酮于2021 年2 月在中國注冊成功，已被 FDA 批準進入中國市場。在中國，糖尿?。╠iabetes, DM）的發病率呈上升趨勢，大約有1.4 億人，超過90%的是2 型糖尿病。糖尿病與慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease, CKD）的發生發展有著緊密的聯系。2 型糖尿病中 CKD 3 級及以上的發生率為21%～38%。降糖藥在體內的代謝過程中，會引起腎損傷。DM 患者還會出現其他病因所致的腎損傷，被稱為非糖尿病性腎?。╪on-diabetic kidney disease, NDKD）。雖然在 DN 的早期診斷中，尿液中的微清蛋白水平是一個很好的評價標準，但是在某些2 型 DN 患者發生腎臟損害后，并不能完全排除其腎臟損害[1-2]。

1 非奈利酮

慢性腎臟疾病原因有很多，但是重點在于，患有糖尿病的患者必須要進行葡萄糖及尿中蛋白質的控制。前期研究發現，聯合應用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以顯著降低DN 患者的血壓，降低尿蛋白水平。螺內酯及依普利酮均為一二代鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists, MRA），其治療效果顯著，但有升高血鉀率的趨勢。非奈利酮是一種與依普利酮、貝伐單寧類似的非甾體類抗炎藥，可明顯減少高鉀血癥的發生。非奈利酮（FDA）準上市的僅限2 型糖尿病伴CKD 患者[3-4]。美國DSA（ADA）2022 版本《糖尿病診療標準》強烈建議應用非奈利酮非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）治療有較高的CKD 發生和發展危險，或無法應用鈉-葡萄糖共轉運子2（sodium glucose co transporter 2, SGLT-2i）治療的 CKD 患者，以減少 CKD 發生和發展的危險。美國心血管學會（American Heart Association, AHA）2022 年度科技報告提出非奈利酮可以抑制2 型DM 合并CKD 進展，大量實驗證明非奈利酮對2 型DM 合并CKD 具有明確的心、腎兩方面的保護效果，而非奈利酮在2 型DM 合并CKD 中具有明顯的“心、腎”雙效。

1.1 作用機制

1.1.1 二甲基苯丙胺對2 型糖尿病伴慢性腎臟疾病患者的療效機理研究 鹽皮質激素（mineralocorticoid, MR）醛固酮對尿液中的鈉離子和鉀離子的分泌起著重要的調控作用。過量的醛固酮會在腎內引起發炎和增生的反應。前期研究發現， MRA 可顯著改善DKD，并可顯著改善病理狀態[3-4]。MRA通過降低活性氧生成，減輕活性氧，延緩DN 的發生發展。MRA 能抑制轉化生長因子-β、骨橋蛋白、結締組織生長因子-β 等炎癥因子的表達；血小板衍生因子，纖溶酶原活化因子抑制劑-1，以及CC 亞族趨化因子-2，該效應可減輕腎臟組織及腎臟組織的炎癥反應，減輕腎臟組織中的炎癥反應及炎癥反應。此外，MRA 還可降低Na+-K+-ATPase 異常表達，維持Na+穩態。腎小管上皮細胞生存及自噬水平降低，蛋白尿增多，系膜細胞擴大及細胞凋亡增加；腎臟的硬化及腎臟的肥大使腎臟的損害得到了抑制?？傊?，非奈利酮具有抗氧化、抗炎癥和抗纖維化的功能，在慢性腎病中發揮著重要的預防和治療作用。

1.1.2 非甾體類與甾體類MRA 作用機制差異 非奈利酮是以二氫吡啶為基礎發展起來的一種新型抗腫瘤藥物，其對腫瘤細胞的特異性較高?？梢援a生抗雄激素樣效應，也可以對其他內分泌系統產生影響[5-6]。依普利酮具有較高的選擇性和較少的與性激素有關的不良反應，但是其藥效是其他藥物40 多倍。然而，在受體選擇性方面非奈利酮更好，效果也更好。多項臨床研究顯示，與螺內酯及依普利酮比較，非奈利酮所致的血鉀上升幅度更小，與依普利酮所致的血鉀上升值相近。其作用機理與其在組織中的位置有關[7-8]。與螺內酯相比，非奈利酮在腎、心兩個部位均有較好的分布，但螺內酯在腎、心兩個部位的含量明顯高于其他器官，且更易于出現高鉀血癥。與傳統 MRA 相比，非奈利酮具有顯著差異，非奈利酮具有逆向激動（當未有醛固酮存在時，可阻斷輔因子的結合），螺內酯與依普利酮均具有招募輔因子的功能。類固醇類藥物與其配基結合區結合，而非奈利酮具有較粗的側鏈，能引起其結構變化。非奈利酮通過影響其結構變化，使輔活化分子及輔抑制分子在小鼠體內聚集，進而降低促炎癥及促纖維化相關基因的表達[9-10]。與常規 MRA 相比，非奈利酮具有更大的優越性。

1.2 非奈利酮的藥物代謝動力學研究

1.2.1 正常人體內藥物代謝的動態 非奈利酮的含量在0.5～2.0 h 內最大，其體內代謝產物的時間為2～3 h 左右，其體內代謝產物的時間為17 h 左右。前期研究發現，高脂高熱量飲食后，給予非奈利酮20 mg藥時曲線下面積（area under the curve, AUC）升高21%, Cmax 降低19%，兩者無顯著性差異，但 tmax顯著提高（2.47 h vs.0.75 h）。非奈利酮的總生物利用度為43.5%，其最初的代謝途徑是腸道及肝組織[11-12]。在非奈利酮的體內，以P4503A4 為最重要的酶類。在人體血液中發現的代謝產物為萘吡啶類代謝產物（M1～M3），其代謝產物為其體內代謝產物。大約80% 的用藥劑量通過尿（delivery type＜1%），大約20%通過糞（delivery type＜0.2%）。非奈利酮及其代謝產物在給藥后2～3 d 全部被完全去除。非奈利酮體內代謝途徑以CYP3A4 和CYP2C8為主，分別占90%和10%，腎內排出較少。正常情況下，人體的總清除率應該在26.0～31.4 L/h 之間。

1.2.2 藥物在腎臟損害中的作用 非奈利酮在慢性腎臟病患者中未出現明顯的腎小管上皮細胞凋亡現象。非奈利酮治療可使中、嚴重腎臟損傷患者的 AUC 升高。中、嚴重腎臟損傷患者 AUC 水平存在較大的個體差異。腎臟損傷會對血液中的最大藥物含量產生一定的作用，但不會產生持續的作用[13-14]。腎臟損害較輕時，T1/2 變化較小，而腎臟損害嚴重時，T1/2 變化較大。M1,M2,M3 代謝產物在腎組織中的排泄量隨損傷程度的加重而減少。根據患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, eGFR）的差異，建議使用的初始劑量為20 mg，1 次/d，即 eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）。eGFR 至少是25 mL/（min·1.73 m2）。非奈利酮在eGFR＜25 mL/（min·1.73 m2）的情況下是不能口服的[15-16]。

1.2.3 藥物在肝臟損害中的作用 對于輕微肝臟損害的受試者， AUC 和 Cmax 無顯著差異。與正常組相比，非奈利酮組及非偶聯組的 AUC 升高38%及55%，但 Cmax 未見改變。對于有輕微或中等肝臟損害的患者以及正?；颊?， 非奈利酮一次服用是安全的，并且有很好的耐受性。隨著肝臟損傷的加重，其 AUC 值逐漸延長，而 Cmax 無明顯變化。與非奈利酮相比，肝損傷程度較輕，可能是由于CYP3A4 在腸道內的首過性清除作用較強。對于輕度和中等程度的肝損害，不推薦進行藥物的調整，對于輕度和中等程度的肝臟損害，要密切關注血液中的鉀含量，對于嚴重的肝臟損害，不推薦使用非奈利酮。

2 非奈利酮在伴有慢性腎臟疾病的糖尿病中的應用局限

基于劑量-接觸-效應模式，20 mg 非奈利酮的藥效最大，10 mg/20 mg 1 次/d 的藥量看起來對降低白蛋白尿既安全又有效。然而，非奈利酮的臨床研究結果顯示，其所致高血鉀率與患者高血鉀之間并沒有明顯的關系[17-18]。因而，非奈酮所致的高血鉀率及其導致的停藥、入院成為制約其臨床療效的關鍵因素。此外， NSAIDs 不能有效降低血壓，這與NSAIDs 不能透過血腦屏障有關；不能對中央減壓系統產生影響。

3 展望

非奈利酮是一種全新的 NSAIDs 受體激動藥，其與常規藥物相比，其特異性和毒不良反應均有所提高，但其作用機制尚不明確。該制劑對2 型糖尿病并發慢性腎臟病患者療效顯著，對其心臟保護作用顯著，有望為其臨床應用提供更多的選擇。美國心血管學會2022 年度科技報告首次將非奈利酮列為防治2 型糖尿病慢性化的重要藥物，其對2 型糖尿病慢性化有明顯的防治效果，但其具體機制尚不明確。多個實驗均證實了非奈利酮對心衰有良好的療效，未來還可以進一步對其他心血管疾病進行探討，拓展其在 1型糖尿病伴慢性腎臟病患者中的應用。