趙 珊,藍佳琳,歐陽閱翰,卓志寧,丁蕊蕊,唐夢琴,楊博涵,廖甜甜,陽范文
(廣州醫科大學(1廣州生物院聯合生科院;2生物醫學工程學院;3金域檢驗學院),廣東廣州 511436)
親水溶脹膜是一種具有良好機械響應性能的生物相容材料,在生物醫學領域廣泛應用,如藥物包覆材料、藥物載體、傷口愈合敷料和抗粘連膜等[1-5]。利用其具有三維立體交聯網狀結構的特性,可將藥物包覆或吸附藥物于其微孔之中,利用其良好的親水性在吸水溶脹之后三維網狀結構發生變化實現藥物可控釋放,現已成為生物醫學領域熱門的研究方向之一[6]。隨著可溶脹材料在生物醫學領域的不斷應用,對其要求日益提高,如對環境條件(如溫度、pH值、過氧化氫、生物酶等)刺激響應,其化學結構發生改變從而實現智能給藥[7]。紫外光聚合是一種條件溫和、快速穩定的載藥膜制備方法,可避免高溫導致藥物失效或分解等不足[8]。
氣道支架在臨床應用中,反復再狹窄是目前面臨的最大挑戰,在支架表面裝載藥物可有效抑制再狹窄[9-12]。為了實現藥物的可控釋放和滿足臨床治療需持續釋放藥物90天的要求[13-15],現有的水凝膠因持續釋放僅數小時至幾周不能滿足上述要求。本文探索紫外光引發多種單體共聚,擬制備一種藥物釋放時間長、親水性能好、力學性能優異的溶脹膜,研究各種單體和紫外光照射時間對力學性能、溶脹性能的影響,為氣道支架載藥研究奠定基礎。
1.1.1 實驗試劑
聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK-17)、乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸異辛酯(EHMA)、三乙烯基乙二醇二乙烯基醚(DVE-3)、叔丁基過氧化氫(TBHP)、安息香乙醚(BE)、紫外光引發劑(GK-19)。
1.1.2 實驗儀器
電子拉力試驗機(UTM 2203,深圳新三思公司),接觸角測量儀(JC 2000D1,上海金相環境科技有限公司)。
NVP/EHMA/DVE-3共聚可溶脹膜的配方設計見表1。
表1 NVP/EHMA/DVE-3共聚可溶脹膜配方Table 1 NVP/EHMA/DVE-3 copolymer soluble swelling film formula
按配方準確稱量PVPK-17至干凈的燒杯中,加入NVP,置于恒溫攪拌機上加熱攪拌至PVPK-17完全溶解;然后依次加入EHMA、DVE-3、TBHP,每加一種材料都需攪拌至液體澄清無沉淀;最后添加BE和GK-19引發劑并充分攪拌溶解制得淡黃色澄清溶液,倒入模具中,采用紫外光照射固化得到載藥膜。并分別開展紫外光固化工藝研究:照射總時間分別為10、15、20、25、30 s,每照射5s停10s。
拉伸性能:采用電子拉力試驗機按ISO 527-2:2012所述方法執行,拉伸速率為500mm/min。
壓縮性能:測試使用電子拉力試驗機按照ISO 527-2:2012所述方法執行,壓縮速率為50mm/min。
靜態接觸角:采用接觸角測量儀測定材料的靜態接觸角,測試液體為去離子水,滴加體積為2μL,每個樣品測量5個不同點并取平均值。
溶脹性能:從圓柱形模具取出樣品分別放入盛有10mL PBS的離心管中,將離心管置于37℃的恒溫震蕩搖床中,轉速為100r/min,浸泡36h后測量其重量。溶脹率計算公式為:
2.1.1 拉伸性能
DVE-3含量對材料的拉伸強度、斷后伸長率的影響如圖1所示。
圖1 DVE-3含量對拉伸性能的影響Fig.1 Effect of DVE-3 content on tensile properties
隨著DVE-3含量的上升,材料的拉伸強度呈現先上升后下降的趨勢,當其用量為20%時達到最大值26.2kPa;斷后伸長率呈現持續下降的趨勢,當其用量從15%增加到20%時下降明顯,從304.7%下降至119.5%,當其用量超過22.5%后下降平緩??傮w而言,DVE-3用量為20%的拉伸強度為26.2kPa、斷后伸長率為119%,綜合性能較佳。
2.1.2 壓縮性能
DVE-3含量對材料的壓縮強度、壓縮模量影響如圖2所示。
圖2 DVE-3含量對壓縮性能的影響Fig.2 Effect of DVE-3 content on compression properties
隨著DVE-3添加量的增加,材料的壓縮模量和壓縮強度呈現先略有下降、然后上升達到最大值、最后下降的變化趨勢;當其含量為20%時達到最大值,壓縮模量為53.7kPa、壓縮強度為27.4kPa,說明DVE-3含量為20%時的壓縮性能比較理想。
材料的親疏水性與靜態接觸角具有對應關系,親水性越好,靜態接觸角越小。DVE-3含量對材料接觸角的影響如圖3所示。
圖3 DVE-3含量對接觸角的影響Fig.3 Effect of DVE-3 content on contact angle
總體而言,材料的接觸角比較小,當DVE-3含量為15%時接觸角為25.6°;隨著其含量增加,接觸角呈下降趨勢;當其含量為20%時接觸角為22.0°,含量超過22.5%時接觸角下降平緩。DVE-3是一種兩端具有乙烯基、中間含有醚鍵的柔性單體,隨著其添加量增加,醚鍵數量增加,與水分子的親和力增大,故接觸角降低,親水性能提高。
綜上所述,DVE-3含量為20%時為最佳配方,拉伸強度為26.2kPa、斷后伸長率為119%,壓縮模量為53.7kPa、壓縮強度為27.4kPa、接觸角為22.0°。
將DVE-3含量不同的材料在PBS溶液中浸泡分別36、120 h后,測定其溶脹率來表征其溶脹性能,結果如圖4所示。
圖4 DVE-3含量對溶脹率影響Fig.4 Effect of DVE-3 content on swelling rate
當浸泡時間為36h時,材料的溶脹率均小于70%,說明材料呈現緩慢吸水的特性,浸泡時間達到120h后,溶脹率持續增大,與常規的水凝膠溶脹特性不同,有望解決氣道支架中藥物長時間緩慢釋放的要求。DVE-3含量20%材料的溶脹性能最好,浸泡36h和120h時的溶脹率分別為67%和322%。DVE-3含量15%材料的溶脹性能次之,含量為25%的材料溶脹性能最差。
在PVPK-17和EHMA不變的情況下,隨著DVE-3柔性單體含量增加,NVP剛性單體含量降低,由于NVP的吡咯基團具有空間位阻效應,而DVE-3的醚鍵具有可旋轉特性,當二者的比例達到比較好的匹配時(DVE-3含量為20%時),拉伸強度和壓縮性能最佳,溶脹性能也最好,由于三種單體共聚,其對性能的影響總體而言是比較復雜的。
紫外光照射時間對材料的拉伸強度、斷后伸長率影響如圖5所示。隨著照射時間的增加,拉伸強度和斷后伸長率均呈現先上升后下降的趨勢。在照射時間為20s時達到最大值,此時拉伸強度為25.8kPa,斷后伸長率為217.9%。
圖5 紫外光照射時間對拉伸性能的影響Fig.5 Effect of irradiation time on tensile properties
(1)隨著DVE-3含量的增加,材料的拉伸強度呈現先增加然后降低的變化趨勢,斷后伸長率逐步降低,壓縮強度和壓縮模量呈現先增加然后降低的變化趨勢,材料的靜態接觸角呈現逐步降低的變化趨勢。
(2)隨著浸泡時間增加材料的溶脹率增大,隨著DVE-3含量增加溶脹率先增大然后減小,當其含量為20%時溶脹率最大。
(3)隨著紫外光照射時間增加,材料的拉伸強度和斷后伸長率呈現先增加然后減小的變化趨勢,照射時間20s的性能最佳。
(4)材料的最佳配方和工藝條件為:當DVE-3的含量為20%,紫外光照射時間為20s時,親水溶脹膜的總體性能最佳。