質譜成像技術前沿進展及其在藥物研究中的應用

王頌凱，鄒宇琛，孫士鵬，閆郅燁，湯維維，李 萍*，李 彬**

（1中國藥科大學多靶標天然藥物全國重點實驗室，南京 211198；2中國藥科大學中藥學院，南京 211198）

藥物效應的強弱主要取決于藥物分子與靶點的結合強度以及機體對藥物的處置。藥物分子在靶器官/組織的分布濃度和區域與藥物效應直接相關。藥物研發中通常依據藥物在血漿中的濃度評估其在體內的暴露程度。然而，受藥物轉運蛋白以及生理性屏障（如血腦屏障）等因素的影響，組織中藥物濃度存在不同于血藥濃度的情況。此外，藥物在組織中的分布受血流量大小、藥物溶解性、體液pH 以及膜通透性等因素的影響，呈現區域特異性分布，僅依據藥物在血漿中的濃度無法全面評估藥效強弱以及藥物在機體暴露所引發的潛在風險。因此，闡明藥物在組織中的分布對于評價藥物效應、監測藥物安全性、優化給藥策略以及指導制劑設計等方面具有重要意義。

分子成像技術能夠將機體內復雜的生理過程轉化為直觀的圖像，從分子水平上闡明疾病的發生機制以及藥物的治療機制，廣泛應用于藥物篩選和療效評估。常用的分子成像技術包括熒光成像、紅外成像和拉曼成像等，具有高靈敏度、高分辨率、實時性和非侵入性等優點。熒光成像是一種利用熒光探針標記目標分子并觀察其發出的熒光信號的技術，具有較高的靈敏度和空間分辨率，并可以選擇不同發射波長的熒光探針實現多通道多色成像。然而，熒光成像技術也存在自發熒光、熒光淬滅、光致漂白和組織滲透深度偏小等問題，且由于熒光標簽的尺寸較大，因此該技術主要用于蛋白質、核酸等生物大分子的成像[1]。紅外成像是利用紅外輻射記錄目標分子在紅外波段的吸收、散射或發射特性的技術。NIR-I 窗口成像（700 ～900 nm）是一種通用的光學成像技術，但該技術的成像靈敏度和空間分辨率受血液等生物成分的光吸收和散射的影響而顯著降低[2]。近年來，NIR-II窗口成像（1 000 ～ 1 700 nm）作為一種新興的技術被不斷開發，其在活體組織中具有低吸收和低散射的特性，為疾病的精確治療提供了新的工具。然而，生物安全性是NIR-II 成像應用于生物體的重要問題。此外，生物體的復雜性和動態變化也對NIR-II 系統的開發提出了挑戰。拉曼成像基于拉曼散射效應，通過測量樣品散射光的頻率偏移來獲取分子的振動信息。然而，由于自發拉曼散射信號存在強度弱、易受干擾等問題，高信噪比成像結果的獲取通常需要較長的積分時間[3]。更為重要的是，這些成像技術往往需要特異性標記且無法同時分析、區分和鑒定多個化合物，尤其是結構類似的內源性和外源性小分子化合物。

質譜成像（MSI）是一種基于質譜分析技術的分子成像方法，具有直觀、高靈敏度與高分子特異性等優勢，能夠在較高空間分辨率下對組織切片或特定組織微觀結構中的內、外源性分子如小分子代謝物、蛋白質、多肽、脂質、藥物及其代謝物等進行無標記成像，是研究藥物分子和內源性生物分子時空異質性的有力工具[4-7]。本文旨在總結常用MSI 技術，列舉其在藥物臨床前研究，藥物遞送和中藥研究等領域的應用，以期為藥物研究人員提供有價值的參考。

1 MSI技術及發展方向

MSI 采用多種原位離子化技術使樣本表面的化合物離子化，傳輸入質譜中獲得離子的質荷比（m/z）和離子強度，并利用質譜成像軟件將含有空間位置信息的質譜數據集合轉換為離子分布圖像，從而可視化待測物的空間分布特征。依據離子化技術的不同，目前常見的3 種MSI 技術分別是：次級離子質譜成像技術（SIMS-MSI）、基質輔助激光解吸質譜成像技術（MALDI-MSI）以及解吸電噴霧電離質譜成像技術（DESI-MSI）。

SIMS-MSI 技術利用聚焦的一次離子束轟擊樣品表面，濺射產生正、負二次離子。初級離子束能量較高，脂質、多肽、蛋白質等生物大分子容易碎裂，故通常用于元素分析[8]。近年來，隨著新型團簇離子束的開發（如C60+），樣品表面損傷及分子碎裂顯著降低，SIMS-MSI技術正逐漸應用于代謝物組織分布、菌落間信息交流等研究[9]。SIMS-MSI技術具有極高的空間分辨率，可達亞細胞級（約50 nm），并在縱向深度分析方面具有獨特優勢[10-11]。2017年，SIMS-MSI 技術與靜電場軌道阱（Orbitrap）質譜聯用（OrbiSIMS），實現了對細胞中內、外源性化合物的高質量分辨和高空間分辨（亞細胞水平）三維成像[12]。

MALDI-MSI 技術利用能夠吸收特定波長激光的基質與樣本表面的分子形成共結晶，通過激光照射實現對待測物的原位解吸和離子化，具有質量范圍寬、靈敏度高、空間分辨率高（5 ～ 50 μm）以及抗雜質干擾能力強等特點[13]。MALDI 基質的選擇是決定數據質量的重要環節之一[14]。理想的基質應在激光工作波長下具有高吸收強度、低背景噪聲、易與待測物形成共結晶，以及促進質子交換等能力[15]。傳統基質大多是小分子有機物，如2,5-二羥基苯甲酸（DHB）、α-氰基-4-羥基肉桂酸（CHCA）、9-氨基吖啶（9-AA）以及芥子酸（SA）等，適用于小分子代謝物、脂質、多肽、蛋白質等多種生物分子與藥物分子的正、負離子模式檢測，但在低相對分子質量范圍內（m/z＜ 500），小分子基質存在易產生基質峰，離子抑制效應較高，干擾待測物質譜響應等問題。隨著新基質的開發和儀器性能的提高，MALDI-MSI 技術成功用于神經遞質、激素等低豐度、難電離的重要生理活性物質的成像分析[16-17]。其中MALDI-2 技術作為一種激光誘導后電離技術，在首次MALDI離子化基礎上，采用第二束激光對中性分子后電離，因此能夠提高許多分析物的檢測靈敏度并降低離子抑制效應，將MALDI-MSI靈敏度提高了2 ～ 3 個數量級[18]。依據離子源真空度的不同，MALDI-MSI 技術可分為真空MALDI（vacuum MALDI）、中壓MALDI（MPMALDI）和大氣壓MALDI（AP-MALDI）。AP-MALDI-MS操作簡便，可以在常壓環境中完成測試。其中AP-SMALDI-MSI 空間分辨率可達1.4 μm，已用于多種分子的2D和3D成像[13]。

DESI技術將氣動輔助電噴霧形成的帶電液滴束噴射到樣本表面，液滴中的溶劑立即與樣本表面的待測物發生萃取、溶解過程，液滴從表面反彈后形成更加細小的次級液滴，伴隨溶劑快速蒸發，電荷轉移至待測物分子中，實現樣本表面分子的解吸與離子化。DESI-MSI 是敞開式質譜成像技術，操作簡便，樣品處理過程簡單，常用于低相對分子質量范圍內的小分子檢測（m/z＜ 1 000），但該技術空間分辨率較低（約100 μm）。此外，萃取電噴霧電離技術（EESI）、電噴霧輔助激光解吸電離技術（ELDI）、低溫等離子體技術（LTP）、空氣動力輔助解吸電噴霧離子化技術（AFADESI）以及解吸電噴霧電離/二次光電離技術（DESI-PI）等常壓敞開式離子化技術相繼問世，拓展了敞開式質譜（ambient MS）技術的應用范圍[19-23]。針對無機元素組織成像，常采用激光剝蝕-電感耦合等離子體質譜成像技術（LA-ICP-MSI），該技術能夠定量表征不同無機元素或同一元素不同同位素的組織分布，適用于研究金屬元素在疾病進程中的聚集特性，揭示金屬納米藥物在生物體內的分布、轉運和清除過程[24]。

不同的MSI技術在靈敏度、分子特異性和空間分辨率等方面具有各自的優勢。因此，研究人員應根據實際需求，參考不同技術的特點，選擇最適合的MSI 策略。例如，SIMS-MSI 技術在空間分辨率方面具有明顯優勢，但檢測生物大分子的能力較弱。DESI-MSI等敞開離子化技術適用于小分子分析，操作簡便，但空間分辨率較低。MALDI-MSI技術適用于分析多種生物分子，但存在基質峰干擾等問題[25]。將多種MSI技術相結合，可以更準確地表征與疾病進程密切相關的生物分子的時空變化特征，協助藥物研究工作。

1.1 空間分辨率、檢測靈敏度與分析時間

提升空間分辨率至單細胞/亞細胞水平是MSI技術的發展方向之一。然而，空間分辨率越高，采樣面積越小，導致檢測靈敏度顯著降低。MALDIMSI 激光光斑大小一般設置為100 μm，相比從整個組織勻漿中提取富集待測物，從組織切片表面原位檢測待測物的難度更高，如果采用更高的空間分辨率，可能導致組織藥物濃度低于檢測限[26]。因此，提高MSI空間分辨率對于檢測靈敏度也提出了更高的要求。Guo 等[27]開發了一種適用于中樞神經系統（CNS）藥物腦組織MALDI-MSI 的激光輔助化學轉移技術（LACT）。該技術將特定波長激光聚焦在預先均勻噴涂基質的組織表面，通過產生熱效應或者誘導產生沖擊波，將待測物轉移到接收基底形成化學薄膜。LACT 能夠顯著降低MALDI 基質、內源性脂質、蛋白質等物質產生的離子抑制效應，顯著提高低豐度CNS 藥物的檢測靈敏度。此外，高空間分辨率還會造成成像時間的增加，過長的成像時間可能導致生物組織表面基質的揮發、待測物分解等問題。通過提高激光重復頻率（如10 kHz）可顯著縮短成像時間，提高樣本通量。Meng 等[28]將微透鏡光纖激光采樣技術與電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）相結合，建立了一種微透鏡光纖激光濺射-ICP-MS 的單細胞MSI技術，可以在400 nm 的空間分辨率下觀察小鼠腸道內的藥物分布。Yin 等[29]開發了一種近場解吸成像質譜，采用有孔光纖傳導激光（光纖尖端開孔僅200 nm）以及瞬逝光解吸等手段，將MSI 空間分辨率提高到250 nm，可視化了藥物在單細胞內的分布。除了提升儀器性能，利用深度學習等人工智能（AI）算法，將包含豐富的生物分子信息、但空間分辨率有限的MSI 圖像，與超高分辨率、但無法識別關鍵化學信息的病理切片圖像相融合，重建高空間分辨率MSI圖像，從而在精細區域中發掘更多與疾病相關的信息[30]。Haque 等[31]通過將蘇木精-伊紅（HE）組織病理圖像與相鄰切片的MALDIMSI 圖像相融合，實現了對腫瘤邊緣的準確預測。然而，這一策略目前在數據配準、模型解釋、結果驗證等方面存在諸多挑戰。配準不同來源的圖像是一項復雜的任務，尤其是生物切片樣本極易發生形變，配準算法會引入新的潛在偏差，并可能影響最終的預測結果；先進、復雜的AI算法往往缺乏可解釋性，預測產生的新MSI圖像需要實驗數據來驗證其準確度?？傊?，將MSI圖像與病理切片圖像相結合的方法為揭示精細組織結構中的生物化學信息提供了新途徑，對于疾病診斷、治療和藥物研究具有重要意義。

1.2 化合物鑒定

MSI 技術不涉及復雜的樣品前處理和色譜分離過程，化合物鑒定的準確性高度依賴質譜的質量分辨率和質量精度。因此，將MSI離子源與高分辨質量分析器相串聯是提高原位分子鑒定可靠性、準確性的重要保障。SIMS/DESI/MALDI-MSI串聯高分辨質譜如Orbitrap、傅里葉變換離子回旋共振質譜（FTICR），實現了對組織中整數質量相同，而結構不同的同重分子的分辨。此外，將MSI與離子遷移質譜（IMS）串聯，賦予了MSI 技術對同分異構體的分辨能力，但IMS 分辨率有待進一步提高。Unsihuay 等[32]將nano DESI-MSI 與IMS 相結合，降低了同位素峰重疊以及同分異構體引起的干擾，實現了對小鼠子宮組織中脂質異構體的結構鑒定與成像分析。Xie 等[33]利用MALDI-IMS-MSI 技術鑒別了小鼠腦組織中19對手性氨基酸。原位二級質譜是MSI中常用的化合物鑒定方法，通過特征碎片離子可以對待測物進行準確的定性，但對于質譜響應較低的離子，很難獲得其原位二級質譜圖譜。此外，通過對比母離子圖像和碎片離子圖像，也可實現對化合物的深度鑒定。Ellis 等[34]建立了一種并行MSI分析與鑒定策略，即使用全掃描一級質譜與二級質譜（MS/MS）交替的采集模式，在第一個位置獲取全掃描一級譜圖，隨后水平移動20 μm獲取二級譜圖，因此可在不增加額外實驗的情況下同時獲取樣本的MSI 數據及MS/MS 成像數據。Guo 等[35]建立了一種基于雙線性離子阱（LIT）質譜的多路AP-MALDI-MS2I 方法，并借助組織光化學衍生技術，實現了同時對20 種磷脂異構體的結構鑒定與成像分析。Han 等[36]建立了基于1-萘乙酰肼（NAH）的組織中單糖衍生化方法，并采用MALDI-MSI 技術分析了組織中單糖的空間分布。衍生后的單糖異構體可通過特征碎片離子區分，實現對己醛糖和己酮糖的MSI分析。另外，取相鄰組織切片進行液相色譜-二級質譜聯用（LC-MS/MS）分析，也是常用的輔助鑒定方法。

1.3 MSI定量分析方法

MSI 技術可以定量分析組織切片中的藥物濃度，為藥代動力學、藥效及藥物安全性評價等研究提供重要參考。MSI 定量策略主要包括標準曲線法，將一系列不同濃度的標準品溶液滴加在空白對照組織切片或組織勻漿切片的不同位置上，干燥后測定各個濃度標準品點所在區域的峰強度，歸一化后繪制峰強度與標品濃度的標準曲線，定量分析組織切片中待測物的含量[37]。然而，MSI 定量分析仍存在諸多挑戰。首先是原位分析過程中難以保證待測物的電離效率及與基質共結晶的均勻性；其次，由于缺少凈化、分離等樣品預處理過程，基質效應可能對待測物在不同區域的離子化效率產生難以預估的影響，因此常需要采用LCMS/MS 等經典方法驗證MSI 定量分析結果[38]。引入內標能夠有效降低離子抑制效應對定量結果的影響，進一步提高MSI 定量的準確性和可靠性。Schulz 等[39]將同位素標記試劑或結構類似物作為內標，與基質一同噴涂在組織表面，對峰面積/信號強度進行校正后得到定量MALDI-MSI 結果。Takai等[40]采用明膠加標標準曲線和基質峰歸一化的方法，建立了定量MALDI-MSI方法。

2 MSI技術在藥物研究中的應用

MSI 技術的發展實現了對多種分子的可視化分析，在藥物有效性及安全性評價、藥物組織分布研究、藥物遞送及中藥分析等研究中發揮了重要作用，為藥物研發提供關鍵參考信息（圖1）。

Figure1 Mass spectrometry imaging and its application in pharmaceutical research

2.1 MSI技術在藥效學研究中的應用

利用MSI 技術分析藥物及候選藥物在組織中的分布情況，可以為藥物效應評價提供重要參考依據。Torok等[41]采用結腸癌小鼠模型對比了不同酪氨酸激酶抑制劑的藥效，發現舒尼替尼能夠更好地抑制荷瘤小鼠VEGFR2 的表達，顯著抑制血管生成和腫瘤生長。MALDI-MSI 結果顯示：舒尼替尼能夠均勻分布在瘤內并維持較高的藥物濃度，提示酪氨酸激酶抑制劑的瘤內分布及濃度與其抗腫瘤活性密切相關。Munteanu 等[42]建立了基于MALDI-MSI 的組蛋白乙?；繖z測分析方法。該方法基于組蛋白乙?；a生的質量位移，區分了組蛋白不同的乙?；癄顟B，為組蛋白去乙?；敢种苿┑男Яυu價提供了新策略。Mittal等[43]開發了一種用于監測原生或體外培養的腫瘤細胞球體中藥物累積及藥物代謝產物的MALDIMSI 方法。該方法使用福爾馬林固定嵌入在基質膠中的樣本，實現了腫瘤細胞球體樣本在常溫下的保存與檢測，因而在腫瘤靶向療法的開發中具有一定潛力。

2.2 MSI技術在藥物安全性評價中的應用

藥物的肝、腎毒性與藥物的理化性質、體內ADME 特性以及個體遺傳背景等多方面因素密切相關，是藥物安全性評價研究中的重要組成部分。對乙酰氨基酚（APAP）是一種常見的易引起肝損傷的藥物。當APAP 服用過量，體內的還原型谷胱甘肽（GSH）不足以中和過量的毒性代謝產物N-乙酰苯醌亞胺（NAPQI）時，蓄積的NAPQI 將導致急性藥物性肝損傷[44]。Sezgin 等[45]利用MALDI-MSI與組織病理學技術，定位肝臟中APAP、NAPQI 以及APAP-GSH加合物的分布，發現APAP-GSH加合物的生成與GSH 的耗竭主要發生在肝臟CYP2E1陽性表達區域，而APAP 及其代謝物的分布沒有明顯的區域異質性，其結果從空間分布層面解釋了APAP 代謝和誘導肝損傷的過程，提示APAP 肝毒性與CYP2E1 活性存在潛在聯系。Li 等[46]利用AFADESI-MSI 技術和HepG2 多細胞球體模型評估了胺碘酮的代謝及其潛在的肝毒性，分析了胺碘酮及其15 個代謝產物的時空變化特征，提示胺碘酮肝毒性機制與花生四烯酸和甘油磷脂代謝密切相關。Wang 等[47]利用AFADESI-MSI 技術分析了馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織的空間代謝變化，發現了38個組織分布特異且水平發生顯著變化的代謝物，這些代謝物涉及精氨酸代謝、脂質代謝、尿素循環和絲氨酸合成等通路，且空間分布與病變區域高度相關。Nilsson 等[48]利用MALDI-MSI 技術、LC-MS 技術和核磁共振（NMR）技術，鑒定了損傷腎組織中腎內晶體沉積的化學成分，并通過測量藥物及其代謝物在組織中的分布揭示腎內晶體沉積的形成和排出過程，為腎毒性研究提供更全面的信息。布地奈德曾用于治療早產兒支氣管肺發育不良（BPD），但未能顯著改善早產兒BPD 高病死率的情況[49]。Zecchi 等[50]利用MALDI-MSI 技術發現布地奈德在羔羊肺中呈現不均勻斑塊狀分布，局部區域藥物濃度過高可能是導致布地奈德不良反應的主要原因之一。后續研究發現，布地奈德聯合肺表面活性劑使藥物在肺中分布更廣泛、更均勻，有效降低了不良反應的發生率。

2.3 MSI技術在藥物組織暴露研究中的應用

藥代動力學通?；趧恿W模型定量研究血藥濃度的變化，進而探究藥物的吸收、分布、代謝以及排泄（ADME）過程。然而，血藥濃度在某些情況下無法準確地反映藥物在靶組織中的暴露情況[51]。藥物在病灶組織（如腫瘤組織或缺血組織）中的暴露量不僅與藥物本身的理化性質有關，還受到生理屏障、血流灌注量、組織中轉運蛋白表達水平等多種因素的影響。血腦屏障（BBB）在限制有害物質進入的同時，也限制了藥物向腦內的轉運，因此血藥濃度不能準確反映藥物在中樞神經系統中的濃度。Tanaka 等[52]發現口服給藥4 h 后，抗腦腫瘤藥物艾培替尼的血藥濃度約為拉帕替尼的2倍。然而，MALDI-MSI結果顯示艾培替尼在腦腫瘤組織中的實際濃度約為拉帕替尼的10倍。此外，藥物的體內過程還與藥物轉運蛋白等因素密切相關[53]。Aikawa 等[54]利用MALDI-MSI 技術比較了阿來替尼在野生型小鼠和轉運蛋白基因敲除小鼠腦中的暴露量，發現多藥耐藥蛋白1（MDR1）基因敲除小鼠腦中的藥物暴露量顯著增加，但兩者血藥濃度無顯著差異。Moraleja 等[55]利用LA-ICPMSI技術對順鉑、卡鉑和奧沙利鉑在大鼠腎臟中的分布和累積情況進行了評估。結果顯示，順鉑和卡鉑主要集中在皮質區，奧沙利鉑則呈現均勻分布?？ㄣK由于無法通過有機陽離子轉運體2（OCT2）進入腎小管區域，因而卡鉑在腎皮質區的累積量顯著低于順鉑。綜上，MSI技術彌補了血藥濃度分析的不足，為準確評估藥物在組織中的暴露水平提供關鍵技術。

2.4 MSI技術在藥物遞送研究中的應用

藥物遞送研究的目的是將藥物更好地遞送至病灶部位，增加藥物在靶部位的累積，改善藥物ADME，提高治療效果，降低不良反應。在抗腫瘤藥物遞送研究中，納米藥物可以通過高滲透長滯留效應（EPR）增加藥物在腫瘤組織中的累積從而提高療效[56]。Ryu 等[57]利用MALDI-MSI 分析了納米藥物AZD2811 在不同腫瘤活檢樣本中的滲透和分布情況，發現質譜信號強度與腫瘤內藥物總濃度具有良好的相關性，MALDI-MSI 可用于定量檢測藥物瘤內分布。Xue 等[58]利用激光解吸電離質譜成像（LDI-MSI）技術原位監測納米藥物遞送系統在荷瘤小鼠體內釋放阿霉素的行為。為了更好地理解納米藥物的分布以及游離藥物和納米藥物在腫瘤中的釋放差異，Strittmatter 等[59]利用DESIMSI 與成像質譜流式（IMC）技術對同一腫瘤切片進行分析，發現與游離AZD2811 相比，納米化AZD2811 在腫瘤中的分布與巨噬細胞富集區域和腫瘤間質區域更相關。Meng 等[60]建立了微透鏡光纖激光解吸電離質譜成像（MLF-LDPI-TOF MSI）技術，揭示了抗腫瘤藥物柔紅霉素從納米顆粒表面釋放、進入細胞核，并最終誘導腫瘤細胞凋亡的動態過程。因此，MSI技術能夠免標記可視化納米藥物在病灶部位的空間分布與釋放，以及藥物分子對腫瘤微環境的影響。此外，MSI被廣泛用于研究外用藥物在皮膚上的滲透和分布。Pena-Rodríguez等[61]利用MALDI-MSI 技術與共聚焦拉曼顯微鏡，半定量可視化地塞米松聚合物脂質雜化納米粒與游離地塞米松在頭皮的組織分布，發現納米制劑透皮效果更好。

2.5 MSI技術在中藥研究中的應用

MSI技術被廣泛用于中藥研究，包括藥用植物空間代謝、中藥質量評價、中藥活性成分體內過程等研究[62-63]。Bai 等[64]利用MALDI-MSI 技術在人參根中鑒定并可視化了31 個人參皂苷的組織分布，并通過人參皂苷含量判斷人參參齡。Yang 等[65]利用DESI-MSI 技術和超高效液相色譜（UPLC）技術，通過正交偏最小二乘法，分別遴選出了18 個反映不同生長年限及15個反映不同組織部位的人參化學標志物，可用于快速評價參齡。Li 等[66]利用MALDI-MSI技術可視化牡丹和芍藥根中65個次生代謝產物的組織分布，單萜糖苷和單寧類物質在兩種植物根部呈現特異性組織分布與累積模式。Yamamoto 等[67]利用高空間（10 μm）和高質量分辨MALDI-MSI 分析了長春花葉片中吲哚類生物堿的組織分布，通過結合單細胞質譜分析，確定了吲哚類生物堿在葉片中的特異性分布及生物合成途徑。Li 等[68]利用高分辨MALDI-MSI 技術在細胞水平上分析了甘草中黃酮和皂苷類成分的組織分布特征。此外，Li 等[69]利用MALDI-MSI 技術分析了銀杏葉片中黃酮類、銀杏酚酸類化合物的組織分布特征，發現銀杏黃酮主要分布在銀杏葉的上、下表皮細胞中，而銀杏酚酸主要分布在分泌腔中。

MSI 技術在中藥活性成分體內過程分析中也得到應用。Meng等[70]利用MALDI-MSI技術分析了中藥活性成分紅景天苷在小鼠體內的分布情況，發現紅景天苷在腎臟和心臟中呈非均勻分布，給藥后5 min內被腎臟迅速清除。Tang等[71]建立了基于內標的逐像素校正定量MALDI-MSI 方法，測定了漢防己甲素在大鼠的肺、肝、腎、脾、心中的分布規律。Jiang 等[72]利用AFADESI-MSI 技術與網絡毒理學，發現何首烏D 組分的潛在肝毒性靶點及代謝機制，為中藥安全性研究提供了新方法。

3 總結與展望

MSI 作為一種免標記、高特異性、高靈敏度的可視化技術，已經成為藥物研究的重要分析技術手段之一。MSI 所提供的嶄新的空間化學信息將在藥動學-藥效學、細胞藥代動力學、藥物遞送，以及類器官、3D細胞模型等藥物體內、體外評價研究中發揮重要作用。近10 年，MSI 技術在檢測靈敏度、定量能力、分析通量、數據分析速度等方面都得到了極大提升。隨著未來進一步的發展和完善，MSI技術必將在藥物研究中展現更多的可能性和更廣闊的應用前景。