帕金森病合并不寧腿綜合征患者臨床特征及影響因素分析

張永志, 張立莊, 劉義晗,2, 李艷敏,2, 馬曉雯, 趙薇, 郭記宏,2, 鄧倩, 顧平*

(河北醫科大學第一醫院∥首都醫科大學宣武醫院河北醫院 1. 神經內科; 2.河北省腦老化與認知神經科學實驗室, 河北 石家莊 050000; 3.河北醫科大學 研究生學院, 河北 石家莊 050031; 4.武勝縣人民醫院, 四川 廣安 638400)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是全球第二常見的影響人群的神經退行性疾病,預計到2030年,我國PD患病人數將達到500萬,幾乎占全球總患病人數的二分之一[1]。PD中便秘、抑郁、焦慮、冷漠、睡眠障礙等非運動癥狀在臨床研究中受到廣泛重視[2],常見的睡眠障礙包括不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)、快速眼動睡眠期行為異常(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)、白日嗜睡等。其中RLS是一種易被忽視的感覺運動障礙綜合征,與多種身心疾病相關[3],其臨床表現為強烈活動下肢的欲望,常伴有如蠕動、蟻行、瘙癢、燒灼等難以描述的不適感,癥狀多在夜間或休息時出現而在活動后減輕,嚴重影響患者的生活質量[4]。

在過去的三十年中,多項研究試圖評估PD患者RLS的發病率,其結果差異非常大,范圍從0%到52.3%[5],其中PD患者罹患RLS的風險是正常人群的2.98倍[6],且流行病學數據表明,RLS可能為PD發病的先兆或其運動前癥狀[7]。然而,研究提示PD伴發的RLS與原發RLS在許多方面存在差異[6],與PD相比,原發RLS患者可能有完整的多巴胺轉運系統[8],且尸檢數據未顯示RLS患者有Lewy小體、α-突觸核蛋白(α-synuclein)及黑質病變的證據[9],遺傳學研究也提示這兩種疾病有不同的發病原因[10],因此,上述發現仍存在爭議。由于RLS診斷率較低,治療方法尚不規范,其診斷標準缺乏特異性的臨床表現,無明確的基因、生物學標志物及多導睡眠監測診斷金標準,在本研究中,我們研究了PD中RLS的發病率,并對PD伴RLS患者與睡眠、抑郁、焦慮、認知等因素之間的相關性進行探索,為PD伴RLS的防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 患者資料

收集2019年12月至2022年12月就診于河北醫科大學第一醫院神經內科的283例PD患者的資料,包括姓名、性別、年齡、主訴、既往基礎疾病等信息。所有患者在國際不安腿綜合征嚴重程度評分量表(IRLSSG)評分前均停服抗PD藥物24 h。該試驗已征得患者及其家屬知情同意,且符合醫學倫理學道德規范,通過河北醫科大學第一醫院倫理委員會批準(審批號:20200351)。

納入標準:①均符合2016年國際運動障礙協會(Movement Disorder Society,MDS)的PD診斷標準[11];②PD病情分級,Hoehn-Yahr分期≤Ⅲ期;③RLS診斷標準均符合2014年國際不安腿綜合征研究小組的RLS /Willis-Ekbom病(WES)診斷標準共識[12]。排除標準:①實驗室檢查確診為貧血、肝腎功能不全及糖尿病者;②合并下肢大血管嚴重狹窄或閉塞者;③嚴重構音障礙、吞咽障礙、癡呆、精神癥狀,不能按要求進行相關檢查者;④血液系統疾病或惡性腫瘤患者;⑤顱腦外傷、腦炎、藥物代謝性疾病或其他神經系統變性疾病引起的繼發性PD;⑥接受過腦深部刺激術(deep brain stimulation,DBS)手術治療患者;⑦伴有其他嚴重軀體疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 PD運動、焦慮、抑郁及認知的評估

由專業醫師在疾病“開期”對PD患者進行除RLS量表以外的其余量表評定,包括:統一帕金森病評價量表-Ⅲ(unified Parkinson disease rating scale, UPDRS-Ⅲ)、漢密爾頓焦慮量表-14(Hamilton anxiety scale-14, HAMA14)、漢密爾頓抑郁量表-24(Hamilton depression scale-24, HAMD24)、簡易精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)、匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburghsleep quality index, PSQI)、RBD篩查問卷-香港版(Hong Kong REM sleep behavior disorder questionnaire, RBDQ-HK)、PD疲勞量表(the brief fatigue inventory,BFI)。

1.2.2 分組及評分

(1)RLS分組:根據有無RLS,分為PD伴RLS組(PD-RLS)和PD不伴RLS組(PD-NRLS)。焦慮分組:HAMA14<7分為無焦慮情緒,HAMA14≥7分為有焦慮情緒。(2)抑郁分組:HAMD24<8分為無抑郁情緒,HAMD24≥8分為有抑郁情緒。(3)認知分組:MMSE≥26分為認知功能正常,MMSE<26分為認知功能減退。(4)睡眠分組:PSQI<7分為無睡眠障礙,≥7分為存在睡眠障礙。(5)RBD分組:RBDQ-HK<19分為不伴RBD,RBDQ-HK≥19者分為伴有RBD。(6)日常運動功能:UPDRS-Ⅲ評分越高說明患者日常運動能力越差。(7)BFI:評分越高說明患者疲勞程度越嚴重。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

本研究中,PD-NRLS組中,男55例,女68例;年齡45～84歲,平均(66.95±9.23)歲。PD-RLS組中,男69例,女91例;年齡35～81歲,平均(64.54±8.88)歲。PD-NRLS組抑郁、焦慮、睡眠障礙和RBD的發病率分別為77.24%、73.17%、59.35%、57.72%,較PD-NRLS組88.75%、93.13%、75.63%、76.88%低,PD-NRLS組發生認知障礙的患病率為60.98%,較PD-RLS組58.75%高(表1)。

表1 PD組中相關量表臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical data of related scales in PD group n

抑郁、焦慮、睡眠、RBD可影響PD伴發RLS的發病率,無抑郁組發病率為39.10%,低于抑郁組(59.90%);無焦慮組發病率為25.00%,低于焦慮組(62.30%);無睡眠障礙組發病率為43.80%,低于睡眠障礙組(62.40%);無RBD組發病率為41.60%,低于RBD組(63.40%),差異有統計學意義(P<0.05)。性別、認知障礙對PD伴發RLS的發病率影響差異無統計學意義(P>0.05,表1)。

2.2 PD-NRLS組與PD-RLS組臨床資料的比較

PD-RLS組與PD-NRLS組病程、Hoehn-Yahr分期、MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)。PD-RLS組患者年齡低于PD-NRLS組,HAMD24、HAMA14、PQSI、BFI、RBD、UPDRS-3評分高于PD-NRLS組,差異有統計學意義(P<0.05,表2)。

表2 PD-NRLS組與PD-RLS組臨床資料的比較Table 2 Comparison of inflammatory factors between PD-RLS and PD-NRLS M(P25,P75)

2.3 PD患者中RLS與焦慮抑郁、認知障礙等因素的相關性分析

在PD患者中,RLS與性別、Hoehn-Yahr分期、MMSE評分不相關(P>0.05);RLS與年齡呈負相關(P<0.05),與病程及HAMD24、HAMA14、PQSI、BFI、RBD、UPDRS-Ⅲ評分呈正相關(P<0.05,表3)。

表3 PD患者RLS與焦慮抑郁、認知等因素的相關性分析Table 3 Correlation analysis of RLS with anxiety, depression, cognition and other factors in PD patients

2.4 PD患者RLS影響因素分析

以性別、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期、HAMD24、HAMA14、MMSE、PSQI、BFI、RBD、UPDRS-Ⅲ為自變量,以是否伴有RLS為因變量,進行二元Logistic回歸分析,對單因素分析中的差異有統計學意義(P<0.05)者進行多因素Logistic回歸分析(向前:LR法),結果顯示年齡、HAMA14為PD患者發生RLS的影響因素(P<0.05,表4)。

表4 PD患者不寧腿相關影響因素的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of related factors on RLS in PD patients

3 討論

PD為進行性神經系統退行性疾病,其發病機制是α-synuclein的異常聚集和黑質多巴胺能神經元的丟失而導致出現運動癥狀和非運動癥狀。其中睡眠障礙是PD患者最常見的非運動癥狀,出現在90%的PD患者中[13]。最近研究發現,PD患者中RLS的患病率可高達52.3%[5],并隨著PD病程和PD藥物治療時間的延長而加重[14]。但因PD與RLS具有相同的有效治療方法,且多巴胺能藥物的治療可能掩蓋RLS癥狀[15],迄今還不清楚RLS是PD早期病理過程的一種表現,還是隨著PD的進展而發生的并發癥。由于目前臨床上關于PD合并RLS的研究結論不一,本研究采用回顧性研究的方法,探索RLS與PD運動及非運動癥狀之間的關系,旨在為PD伴RLS的預防及臨床診治提供理論依據。

RLS臨床表現為安靜狀態下或夜間出現的強烈的、幾乎不可抗拒的腿部不適感,安靜或休息時加重,活動后可減輕。前瞻性隊列研究發現,頻發RLS癥狀(>15次/月)者較無RLS癥狀者在4年內發生PD的風險將升高2.77倍[16]。目前關于RLS的發病機制尚不明確,其可能與遺傳、鐵缺乏、靶向RLS中的高敏感皮層終結點、神經遞質功能紊亂等因素相關[17]。研究發現PD伴RLS患者有RLS家族史的比例較原發性RLS者高,而多巴胺能藥物改善率較原發性RLS者低[18],且在具有RLS家族史PD患者中,RLS可出現在PD之前[19]。其差異提示兩者的病理生理機制不完全相同。本研究中觀察到PD-RLS組發病年齡小于PD-NRLS組,且回歸分析顯示年齡大為PD發生RLS的保護性因素,表明特發性RLS和PD合并RLS涉及不同的病理生理改變[20]。另一項經顱超聲研究顯示,不論患者是否合并RLS,特發性RLS患者的黑質回聲性(反映組織鐵含量的數量)明顯低于PD患者[21]。

在PD患者的非運動癥狀中,睡眠障礙是復雜和多樣的[22]。RLS作為一種易被忽視的感覺運動障礙綜合征,其最常見的相關睡眠障礙是入睡困難和睡眠維持困難,直接影響睡眠效率、總睡眠時間和入睡后覺醒時間[23]。目前研究認為RLS嚴重程度與睡眠質量呈顯著相關,RLS癥狀越嚴重,睡眠質量越差[24],入睡后覺醒時間與PD不伴RLS患者相比,PD伴RLS患者的PQSI得分高,睡眠質量差,且睡眠障礙更為嚴重[25]。本研究結果與上述研究相似,發現RLS患者中睡眠障礙發病率明顯高于無RLS組,且PD-RLS組中睡眠障礙更為嚴重。

近年來,PD并發焦慮或抑郁的發病率逐年升高。文獻已經探討了RLS患者經常出現精神類疾病的證據,如抑郁癥、焦慮癥和失眠[26]。研究發現焦慮為RLS患者常見的合并癥狀[27],研究顯示,在PD患者中,與不伴RLS的PD患者相比,PD伴RLS患者的焦慮和抑郁更加嚴重[28]。我國的一項觀察性研究表明,PD-RLS組的病程更長,其運動癥狀、抑郁、焦慮、睡眠障礙、疲勞和冷漠更為明顯[29]。本研究與上述研究結果一致,合并焦慮抑郁情緒的PD患者RLS發病率明顯增高且其情緒障礙更為嚴重,而且焦慮為PD患者發生RLS的危險因素之一。其機制可能與腸道和/或腦部的炎癥反應及5-羥色胺(5-HT)系統功能異常,從而減少大腦多巴胺(DA)和5-HT分泌而導致PD-RLS有關[29-30]。

認知功能障礙是影響PD患者生活質量的重要非運動癥狀之一,但RLS與認知功能的關系在國內外一直存在爭議。目前關于RLS與認知功能的研究很少,Pearson等[31]研究認為RLS患者有明顯的認知功能障礙,但其認知功能障礙是由慢性睡眠障礙而不是RLS本身引起的。Xu等[32]研究認為RLS與認知功能之間不存在線性相關關系,通過改善睡眠,可以減少認知缺陷。本研究中PD-RLS組和PD-NRLS組間MMSE評分未見統計學差異,可見PD伴RLS患者有嚴重的睡眠不足,但不損害其認知功能。但因為PD認知障礙出現較晚,還有待于擴大樣本量及納入中-重度患者進一步研究。

“疲勞”是臨床上廣泛使用的術語,它可分為外周性疲勞和中樞性疲勞。外周性疲勞是指由反復收縮引起的肌肉力量的喪失;中樞性疲勞是一種被描述為疲勞、虛弱或疲憊的感覺,涉及身體和/或精神領域[33]。在PD中,疲勞被認為是最常見和最致殘的癥狀之一,它對患者的生活質量有重要影響[33],甚至在疾病的前驅期也可能出現,一旦出現,往往會持續或隨著時間的推移而惡化[34]。薈萃分析顯示PD患者的疲勞發生率為50%[34]。疲勞可能與PD非運動癥狀有關,如抑郁、冷漠和嗜睡等[33],Piao等[29]研究發現PD-RLS組的疲勞和冷漠癥狀較PD-NRLS組更為明顯。本研究也發現PD伴RLS患者疲勞癥狀更為嚴重,嚴重影響患者的幸福感,并對個人、家庭和社會產生經濟負擔,但有效的RLS治療有助于減輕疲勞癥狀[35]。

RBD是由快速眼動睡眠引起的以骨骼肌麻痹為特征的睡眠障礙,患者可能會表現出夢境表演行為[36]。研究認為RBD為神經退行性病變過程的早期癥狀,RBD患者10年后發生神經退行性疾病的風險高達82.4%,14年后高達96.6%[37]。Iwaki等[7]研究發現RLS與RBD關系密切,RLS的存在可增加RBD的發生風險。Suzuki等[20]研究同樣發現PD伴RLS患者中RBD的比例較高,本研究和上述研究結果類似,合并RBD的患者中RLS發病率明顯增高,且其RBD的癥狀更為嚴重。相當比例的RBD患者似乎將發展為包括PD在內的突觸核蛋白病,因此,其發展的過程可以為未來的神經保護治療提供一個潛在的治療時間窗,可通過干預來阻止或延緩更嚴重的RLS和運動損傷的發展[38]。

RLS不僅與PD患者的非運動癥狀相關,還影響患者的運動功能。PD本身的運動癥狀,如在不可預測的“關閉”狀態下會致患者在床上翻身困難,這可導致與夜間醒來有關的睡眠障礙[39]。無論患者是否有RLS,治療睡眠障礙可以改善PD患者的運動癥狀[27]。但最近研究發現RLS與PD患者運動波動的關系存在相關性,RLS癥狀越嚴重,患者出現PD的發病率也越高[40],且PD-RLS組的UPDRS-Ⅲ評分明顯高于PD-NRLS組[25,29]。本研究結果與之相類似,這意味著運動癥狀和RLS可能與DA系統的功能紊亂有關。當PD進入晚期時,DA的合成會進一步減少,從而導致RLS的加重[29]。

綜上所述,非運動癥狀在PD伴RLS患者中較為常見,合并抑郁、焦慮、睡眠、RBD的PD患者中RLS發病率較高,且RLS在PD患者中出現較早,RLS癥狀可影響PD患者運動、情緒及睡眠質量,其中年齡、焦慮為PD患者發生RLS的影響因素。因此臨床醫生在PD伴RLS診治過程中應注重患者情緒的評估。本研究的局限性為樣本缺乏早中期PD患者及其全面的神經心理學評估。雖然這提供了一個獨特的機會來研究PD伴RLS早期階段的影響因素,但由于PD存在漫長的前驅期和進展過程,且未能隨訪追蹤PD患者后續的轉歸變化(出現皮質基底節變性、多系統萎縮、路易體癡呆等),所得結果和結論均具有一定局限性,未來尚需進一步擴大樣本量研究,以驗證非運動癥狀在早中期PD-RLS中的作用。

作者貢獻聲明

張永志:設計實驗、收集整理數據、統計分析數據,撰寫并修改論文;張立莊,劉義晗,李艷敏,馬曉雯,趙薇,郭記宏,鄧倩:整理數據,修改論文;顧平:提出研究思路和框架,修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受企業、公司等第三方資助,不存在利益沖突。