3 例原發性甲狀腺濾泡性淋巴瘤的臨床分析及文獻復習

蔡雷琴，黃楚霖#，余君言，孫侃，嚴勵，王曉藝，徐明彤，張錦，吳木潮，胡宇坤，任萌*

原發性甲狀腺淋巴瘤（PTL）是一種相對少見的腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的1%~5%，屬于結外淋巴瘤。女性比男性好發，橋本甲狀腺炎（HT）是PTL 公認的危險因素之一［1］。PTL 常表現為頸部腫物的快速增大，伴隨周圍組織受壓或侵犯所引起的相應癥狀，如吞咽困難、聲音嘶啞、呼吸困難、靜脈曲張等表現［2］。

PTL 的病理分型及亞型分析有助于指導臨床診療和評估預后，一般包括彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤等［3］。其中，FL 是非霍奇金淋巴瘤的亞型之一，根據FL 分級標準，通常認為1、2 級和部分3A 級FL 為惰性，5 年總生存率（OS）可達87%［4］，但仍有部分3A、3B 級的FL 為侵襲性，一般按照DLBCL 方案化療，且存在部分人群對免疫化療反應不佳，早期復發進展或發生組織學轉化等情況，預后較差，需要引起臨床關注。

原發性甲狀腺濾泡性淋巴瘤（PTFL）很少見，其預后不僅與分期相關，也取決于其病理分級和表型分類。因此，準確判斷PTFL 的亞型分類，進行危險分層，對于指導診療和評估預后具有重要臨床意義?，F納入我院近5 年收治的3 例PTFL，對其臨床資料進行回顧性分析，總結該疾病的臨床特點、病理組織學形態和免疫組化表型，并復習相關文獻，以期有助于該疾病的鑒別診斷和臨床決策。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集最近5 年（2017 年1 月至2023 年1 月）中山大學孫逸仙紀念醫院接診的經病理檢查考慮診斷為PTFL 的3 例患者，均為女性，起病中位年齡47 歲（46~48 歲）。3 例患者均表現為無痛性頸前腫大，發病病程中位時間1 年（表1），無突眼、易饑、低熱、盜汗、體重減輕等癥狀。

表1 3 例患者的基本信息表

1.2 甲狀腺功能檢查

2 例甲狀腺功能正常，1 例TSH 水平輕度升高。2 例并發HT（甲狀腺相關自身抗體升高及術后病理診斷），另1 例甲狀腺自身抗體均為陰性（表1）。

1.3 甲狀腺彩超

患者的甲狀腺彩超報告見表2，均表現為彌漫性病變，切面形態正常，雙側葉體積增大，甲狀腺上下徑中位數>45 mm，前后徑中位數>22 mm，左右徑中位數>25 mm，峽部前后徑中位數>5 mm。甲狀腺內部回聲不均勻，雙側頸部淋巴結聲像。如圖1 所示，1 例彩超提示腺體內血流豐富，1 例單側發現實性占位性病變，為低回聲，病灶周邊可見環狀血流信號。

根據世界銀行的定義，困境兒童(orphans and vulnerable children)指18歲以下的未成年人，由于各種原因，缺少或很可能缺少適當的照料和保護，并且易受傷害的兒童。從根本上看，與成年人相比，所有的兒童都更易受傷害。但是，有一些兒童，因為環境的因素，比其他的兒童更易受到傷害。而且，兒童期的不利事件，對兒童的影響特別大，可能對他們的一生產生影響。處于困境的兒童，可能面對惡性循環：生活中的一個困境事件的出現，可能導致兒童進一步落入更為困難的境地。

例3：甲狀腺組織部分區域為增生的小淋巴細胞樣細胞，部分區域增生的細胞為中等偏大的淋巴細胞樣細胞。淋巴組織多枚，結構破壞，可見中等偏大的淋巴細胞樣細胞增生。IHC 補充：CyclinD1、CD3、CD5、Kappa、Lamda 均為陰性。符合FL（3A）級，部分區域伴彌漫性增長。

圖1 PTFL 的甲狀腺彩超檢查圖

表2 患者的輔助檢查結果

1.4 方法

該文研究所得數據資料采用SPSS 16.0統計學軟件進行處理分析，計量資料使用（±s）表示，實施 t檢驗；計數資料用例數表示，使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 診療經過

患者的診斷評估和治療隨訪如表4。

2.2 組織病理分型及免疫分型

例1：雙側甲狀腺以淋巴濾泡增生顯著，大小不一，套區可見，濾泡生發中心細胞形態較一致，呈中心細胞樣，散在一些中心母樣細胞，吞噬細胞少見，未排除淋巴瘤可能；合并結節性甲狀腺腫（NTD）。免疫組化補充：CyclinD1、CD38、Kappa、Lambda、CD3、CD5 為陰性，甲狀腺濾泡上皮CK（+），其余散在CD3（+）、CD5（+）的小淋巴細胞。結論：IHC 顯示濾泡生發中心內細胞Bcl-1（-），不支持經典的FL，但未排除Bcl-2（-）的FL，病變考慮為HT 伴淋巴濾泡顯著增生與淋巴瘤鑒別，建議做免疫球蛋白重鏈、輕鏈及Bcl-2 基因重排檢測以排除淋巴瘤的可能。

2013年，中國水務公司堅持水務產業方向不動搖，努力開拓市場，積極降本增效，資本運作和業務開發齊頭并進。根據公司統計數據，2013年，中國水務公司日水處理能力超過900萬t，其中年度內新增170萬t，主營業務收入超32億元，資產總額突破220億元，公司在建項目總投資110億元，公司信用等級AA+。這些數字意味著，中國水務公司在圓滿完成年初確定的年度經營目標基礎上，保持了快速穩定的發展態勢。

圖2 PTFL 患者術后甲狀腺組織和HE 染色結果

表3 患者的病理結果

大體標本肉眼觀察，組織切面呈灰白色或灰紅色，魚肉樣外觀，實性，質中。顯微鏡下甲狀腺組織中見淋巴組織彌漫增生（如圖2）。進一步病理染色和分析，總結淋巴濾泡生發中心內淋巴細胞及甲狀腺濾泡上皮內外淋巴細胞染色結果見表3。

例2：右甲狀腺組織中見大量淋巴樣細胞呈結節狀浸潤，細胞異型明顯，核分裂易見。IHC 補充：P53 熱點區域約80%（+），CD30、CD43 部分（+）；CyclinD1、CCD3、CD5、ALK、CD38、CD138 均為陰性。符合FL（3A）級；合并HT。

例1 診斷依據尚不充分，患者拒絕進一步檢查，未行化療，隨訪病情穩定。例2 術后進一步行骨髓穿刺及活檢，以及流式分析（慢淋/淋巴瘤表型）和FISH 檢查，排除骨髓淋巴瘤浸潤，染色體核型分析正常，后續規律化療。經8 程R-CDOP 方案化療，予CD20 單抗（利妥昔/奧妥珠單抗）維持治療2 年，定期復查PET-CT，Deauville 評分由3 分改善至1 分，CR?；熎陂gPET-CT 檢查發現隱匿腫瘤，術后先后確診乙狀結腸癌，甲狀腺乳頭狀癌（PTC），行手術根治。例3 經病理會診，確診為FL（3A），予1 程CD20 單抗（奧妥珠單抗）治療后半年復查甲狀腺彩超未見異常，血β2-微球蛋白（β2-MG）正常，CR。

慢性阻塞性肺疾病在中醫學中屬于“肺脹”范疇，不但加重患者氣道炎癥，加速其肺部功能的減退，還可降低其生活質量，加重患者家庭經濟負擔，增加病死率，因而中西醫均對穩定期慢性阻塞性肺疾病的治療十分重視。依據穩定期慢性阻塞性肺疾病“以虛為主、虛實夾雜之證”的特點，穴位埋線取穴足三里、肺俞穴、腎俞穴、豐隆穴、曲池穴等虛微，諸穴合用，共奏調理肺氣、補腎納氣、培土化元、止咳平喘、清熱化痰、扶正祛邪之功效，標本兼顧，效果突出。穴位埋線作為一種集埋線、針刺多種效應為一體的復合型中醫治療技術，聯合中西藥聯合治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的近遠期療效理想，在醫療領域中的應用前景廣闊。

3 治療與轉歸

為進一步明確診斷，2 例行雙側甲狀腺次全切除術；1 例行單側甲狀腺切除活檢，術中送冰凍組織檢查提示不排除淋巴瘤。

表4 患者的治療及預后

李方振等[33]對不同礫石含量的寬級配礫質土進行了一系列的三軸滲透試驗。根據礫石含量不同，將寬級配礫質土的結構分成懸浮-密實、密實-骨架、骨架-空隙三種形式；滲透系數隨礫石含量的增大，呈現出先略微減小后又逐漸增大、最后顯著增大的變化規律，并認為寬級配礫質土的滲透系數與含水率、干密度均有較大的關系。

3 例手術切除的甲狀腺組織標本經10%的中性福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，常規制片，蘇木精-伊紅染色（HE）、免疫組化染色（IHC）及熒光原位雜交（FISH）。采用電話隨訪患者，隨訪截止時間2023 年8 月。

4 討 論

PTFL 臨床較為少見，來源于生發中心的B 細胞，形態學表現為腫瘤部分保留了濾泡生長的模式，包含濾泡中心細胞、濾泡中心母細胞的惡性淋巴細胞增生性疾病。一般認為，FL 是惰性的淋巴瘤，中位OS>10 年，但仍有約20%的患者出現持續進展或復發，或轉化為侵襲性淋巴瘤，如DLBCL，預后較差。據報道，FL 細胞與非造血細胞具有獨特的交互作用，高度依賴B 細胞受體信號轉導和特定的細胞微環境，包括T 細胞、巨噬細胞和基質細胞，促使FL 的發生和進展［5-7］。因此，充分鑒定FL 細胞的組織學亞型，優化危險分層，對于指導個體化精準治療和評估預后具有重要意義。

臨床上，細針穿刺細胞學檢查（FNAC）是甲狀腺病變病理評估的首選技術，具有相當的靈敏度和特異性。然而，有研究報告FNAC 僅在50%~60%的淋巴瘤病例中具有提示性，尚不能確診?；诹馨土龅脑\斷、分型等所需樣本量高，FNAC存在采樣量不足的缺陷，容易導致誤診、漏診。粗針穿刺活檢（CNB）的運用比FNAC 獲得更多的組織且能一定程度上維持組織結構，從而有助于提高診斷準確率。開放性手術活檢或甲狀腺切除術在上述微創技術無法明確診斷或需要淋巴瘤的亞型分類時通常是必要的，還可以有助于解除腫瘤所致的壓迫癥狀［8，9］。在復發的情況下，對于能耐受手術的患者，重復活檢可以進一步確定病變分子特征性變化，并進一步排除是否轉化為侵襲性淋巴瘤。骨髓穿刺活檢是判斷FL 分期環節之一，有助于排除骨髓淋巴瘤細胞浸潤［5］。本研究納入的3 例患者，均進行了血細胞分類和計數、乳酸脫氫酶（LDH）水平和病毒篩查，未見明顯異常，其中一例進行骨髓穿刺和活檢，并行流式分析，排除血液系統累及，隨后結合影像學檢查（CT 和PET-CT）明確FL分期。Ann Arbor分期是臨床公認的淋巴瘤分期標準之一，如表4，2 例PTFL 患者經PET-CT 評估，淋巴瘤細胞侵犯橫膈兩側的淋巴結，考慮均無B 組癥狀（不明原因發熱、盜汗、半年內體重顯著下降>10%），明確分期為ⅢA 期（A 為無癥狀）。

FL 的治療原則一般根據分期進行分層，臨床上結合其病理分級進行制定個體化治療方案。2022 年國際臨床咨詢委員會公布的有關成熟、淋巴細胞腫瘤的分類中，根據每個高倍鏡視野內中心母細胞個數，FL 可以進一步分為3 級：0~5 個為1 級；6~15 個為2 級；>15 個中心母細胞但仍保留有少數中心細胞為3A 級；>15 個且為成片中心母細胞浸潤，不見中心細胞者為3B 級。目前，1~2 級和大部分3A 級臨床表現為惰性的，作為惰性疾病治療，一部分3A 和3B 級FL 則根據DLBCL 的治療策略進行，臨床治療效果相似。為了進一步強調FL3B 級的不同生物學特點，2022 年第5 版《WHO造血及淋巴腫瘤分類》提出由濾泡性大B 細胞淋巴瘤（FLBL）取代FL3B 級，其他類型則分為經典型FL（cFL）和具有少見特征的FL（uFL）［10，11］。由此可見，細胞形態是診斷FL 所必需的，并且其特征性的免疫表型分析有助于協助診斷和治療。FL 的腫瘤濾泡含有小或中等大小的裂解形狀B細胞（中心細胞）和較大的非裂解形狀B 細胞（成中心細胞，具有中等數量的細胞質）。這些腫瘤細胞與其他不同數量的反應性T 細胞、樹突狀細胞和組織相互混合，偶爾還可見巨噬細胞、粒細胞和漿細胞。FL 細胞表面表達泛B 細胞標志，如CD20、CD5、CD10、CD3、CD21、Bcl-2、Bcl-6、cyclinD1 等陽性表達，部分可出現Bcl-2 或CD10 陰性，例如出現IGH-Bcl-2 易位的Bcl-2 陰性［12］，如例1 建議進一步進行分子遺傳學檢測，排查Bcl-2 基因重排，細胞遺傳學或熒光原位雜交檢測t（14；18）或t（8；14）協助診斷，發生率可達70%~95%［13］。針對FL 3 級的患者，建議完善Ki67 和MUM-1，MUM-1 見于FL 3B 級或出現侵襲性轉化的患者；Ki67 增殖指數一般與組織學分級有關，Ki67 指數>30%具有更強的侵襲性，但是尚缺乏治療指導價值［14］。本文中2 例均檢測出MUM-1 陽性，應密切隨訪和評估。

二是要建立生態文明指標體系并作為各級領導干部的考核依據。要改變當前唯GDP、唯財政收支的考評體系，把綠色發展指標體系作為首要考核目標，并且作為各級領導干部選拔任用的重要依據。

FL 雖然大部分為惰性腫瘤，無臨床癥狀，但是仍有部分患者有進展、侵襲性轉化或復發風險。FL 的隨訪檢查除一般的體格檢查，尤其需要關注淺表淋巴結的腫大，實驗室檢查包括血細胞分類和計數、血清LDH 水平、β2-MG 水平等；影像學檢查除彩超、增強CT 之外，PET/CT 更有助于協助評估腫瘤分期，發現隱匿性腫瘤及評估有無轉化為侵襲性淋巴瘤。例如本研究納入的例2 在術后治療隨訪期間，PET/CT 檢查發現早期結腸癌和PTC。臨床上，對于早期FL（Ⅰ-Ⅱ期）伴或不伴大腫塊（腫塊直徑<7 cm），經局部切除或放療后，伴或不伴全身化療就可以有效控制病情，約50%的患者可達長期CR；而伴大腫塊（腫塊直徑≥7 cm）的Ⅰ-Ⅱ期FL 患者，一般采用抗CD20 單抗±化療±放療及局部切除。對于Ⅲ-Ⅳ期患者，目前普遍認為并不能完全治愈，部分患者的治療可以推遲，且大部分患者進展緩慢，很長時間不接受治療也不影響生活質量［15］。然而，針對有治療指征的Ⅲ-Ⅳ期患者，伴有B 組癥狀，異常體征或靶器官損害及血液系統累及相關表現，應根據患者的一般情況，個體化地制定免疫化療方案，常用的化療方案為6~8 個周期的利妥昔單抗聯合化療，最新研究表明奧妥珠單抗聯合化療顯著延長了FL 患者的無進展生存期。一線化療方案如CHOP（環磷酰胺，多柔比星，長春新堿，潑尼松），CVP（環磷酰胺，長春新堿，潑尼松）等［16］。對于既往患有冠心病，伴心功能不全的患者，可予CDVP 方案（CHOP 方案中，多柔比星替換為多柔比星脂質體）［17］。對于晚期及復發FL 的維持治療，一般建議每8 周使用利妥昔單抗或奧妥珠單抗維持治療1 次，持續2 年，共12 次［18］。關于復發性難治性FL，最新臨床研究表明磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑、CAR T 細胞療法、自體干細胞移植等提供了新型治療的選擇和希望［13］。

根據FL 的異質性和特點，參照FL 特異性國際預后指數（FLIPI）標準，包括FLIPI-1 和FLIPI-2。FLIPI-1 包括年齡、分期、血紅蛋白、LDH 及受累淋巴結區域；FLIPI-2 相對優于FLIPI-1，具體而言：①年齡>60 歲；②HGB<120 g/L；③骨髓受侵犯；④淋巴結最大徑>6 cm；⑤β2-MG>正常值范圍上限。每個指征1 分，根據評分預測分組：低危組（0~1）、中危組（2）、高危組（3~5）。簡化的PRIMAPI 分為低、中風險和高風險；高風險為血β2-MG 升高，正常血β2-MG 水平根據是否累及骨髓分為低、中風險［11］?；贔L 的臨床和分子異質性，綜合分子遺傳學、克隆進化模式及FL 復發或轉化的性質和時間，進行全面評估。如腫瘤微環境中的T 細胞表型（包括CD57+T 濾泡輔助細胞）的FL 患者的生存率更低［19］。

綜上，盡管PTFL 很少見，但是臨床醫生在面對頸前迅速腫大的患者，尤其合并HT 的疾病基礎時，應注意考慮淋巴瘤的潛在可能，CNB 或淋巴結組織活檢一般作為排除淋巴瘤的首選方式。PTFL 患者術后甲狀腺功能的管理應提高臨床重視。TSH 可能有生長因子的作用，既往有研究提出由甲狀腺細胞以外的細胞如淋巴瘤引起的甲狀腺原發性腫瘤，在患者耐受前提下，TSH 水平建議維持在0.5~1.5 μU/mL［20］，目前尚需進一步臨床隨訪研究。本文納入的3 例FL 患者未定期復查甲狀腺功能，有待于長期隨訪預后?；赑TFL 個體的臨床特點和治療意愿制定不同的治療策略，分析總結其臨床分期及病理特征，以期為臨床制定個體化精準治療方案和隨訪策略提供更多依據。